[发明专利]一种奥沙利铂胶束制剂及其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种用作抗肿瘤的普朗尼克胶束制剂及其制备方法及应用。

背景技术

奥沙利铂(Oxaliplatin)是继顺铂、卡铂后的第三代铂类抗肿瘤药物，1996年由瑞士Debiopharm公司研制开发。本品为白色晶体粉末，微溶于水，难溶于甲醇，不溶于乙醇及丙酮，熔点198.5-199.7℃，其化学名为：(1R-反式)-(1，2环己二胺-N，N′)[草酸(2-)-O，O′]合铂，分子式为：C₈H₁₄N₂O₄Pt，化学结构式为：

奥沙利铂的药理作用主要是使肿瘤细胞内DNA形成链间和链内交联，从而中断DNA合成，最终产生细胞毒和抗肿瘤活性。在临床上被广泛用作多种癌症的治疗，如结肠癌、胃癌、膀胱瘤、前列腺癌、卵巢癌等。另外，奥沙利铂还对黑色素瘤、食管癌、神经胶质瘤、非霍奇金淋巴瘤及肾癌均有效。奥沙利铂在临床上显示了与顺铂不同的抗肿瘤活性，疗效优于顺铂且无交叉耐药，不良反应方面，如消化系统反应、潜在耳毒性、肾毒性与致吐性均低于顺铂。

普朗尼克(Pluronic)是聚氧乙烯和聚氧丙烯醚嵌段共聚物，能在水溶液中自组装成胶束载体系统，近十年来受到药学专家及学者的广泛关注。聚合胶束已在药物释放、基因载体方面和诊断制剂等很多方面得到广泛地应用研究。与其他药物载体相比，聚合物胶束有其独特的优势：具有耐稀释性，结构稳定；具有避免肾脏代谢，阻碍血浆中多种成分的调理作用，减少网状内皮组织系统的吞噬，延长体循环时间，提高抗癌药物化疗指数的特性；载药胶束更易于聚集于靶部位，胶束的粒径较小，对于存在渗漏的脉管区域(肿瘤部位)具有更强的渗透与滞留能力(EPR)，从而增加它在靶组织中的聚集，提高药效；还可以通过在胶束外表面连接适当的配体使胶束具有靶向性；药物由于被胶束很好地与体内的生物环境隔离起来，从而减少了不良反应发生的机会等。

研究还表明，某些普朗尼克嵌段聚合物可以与具有多药耐药性(MDR)的癌细胞发生作用，从而使这些细胞重新对药物变得敏感。它的作用机理包括改变细胞膜的结构，消除能量依赖性耐药性的影响，特别是P-糖蛋白(P-gp)将药物从细胞内泵出的影响。作为抗癌药物载体，普朗尼克胶束具有极大的应用价值。

目前，奥沙利铂是一种装在小玻璃瓶中的冻干制剂，临床用药前用注射用水或用一份5％葡萄糖等渗溶液配制，静脉注射给药。然而，冻干制剂意味着生产过程相对复杂和昂贵，除此之外使用时的配制步骤需要熟练和细心。实际上这种临时配制溶液的方法已证明会产生危险，冻干制剂的配制所用的0.9％NaCl溶液稀释药液是相当普遍的。奥沙利铂能与NaCl形成一种二氯-DACH-铂衍生物沉淀，并且该产物迅速分解，对奥沙利铂冻干制剂来说，错误使用这种溶液对其活性成分将是十分不利的。

因此，将奥沙利铂制成胶束后在提高制剂的稳定性和抗肿瘤活性方面具有较大的应用价值。

专利CN101797220A奥沙利铂壳聚糖-硬脂酸嫁接物胶束及应用中提供一种奥沙利铂壳聚糖-硬脂酸嫁接物胶束，由0.5％壳聚糖-硬脂酸嫁接物、0.009-0.02％奥沙利铂、0-0.2％卵磷脂和水所组成。通过(1)探头超声法，(2)薄膜分散法，(3)卵磷脂介导薄膜分散法分别制备获得。壳聚糖-硬脂酸嫁接物胶束具有聚合物胶束体内的被动靶向和肿瘤细胞的快速摄取功能，通过壳聚糖-硬脂酸嫁接物胶束对奥沙利铂的包封，可大大提高分子靶标位于肿瘤细胞内的奥沙利铂的细胞内药物浓度，提高细胞毒性并逆转多药耐药，提高奥沙利铂的临床抗肿瘤效力。

但专利CN101797220A所制备得到的奥沙利铂胶束制剂，与本发明相比载药量明显较低，处方及制备工艺较复杂，关键过程不易控制，不容易实现工业化规模。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供了一种奥沙利铂胶束制剂及其制备方法及应用，以提高奥沙利铂的稳定性以及抗肿瘤细胞的活性。

术语说明：

普朗尼克F127：一种两亲性嵌段共聚物，可用作注射剂的附加剂，在水溶液中可自发形成疏水端向内聚集，亲水端向外的胶束。由于形成的胶束粒径较小，对存在渗漏的脉管区域有较强的渗透与滞留能力。

薄膜分散法：是一种将两亲性嵌段共聚物溶于有机溶剂中，然后将有机溶剂溶液在烧瓶中旋转蒸发，使在烧瓶内壁形成薄膜，再将水溶性药物溶液加入烧瓶中不断搅拌水化的方法。