[发明专利]一种孟鲁司特钠的全新合成及其制备中间体

说明书

技术领域：

本发明属有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及孟鲁司特钠的新的制备方法。 

背景技术

孟鲁司特钠(Montelukast Sodium)的化学名称是：1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸钠，该化合物可以用作止喘剂、抗过敏剂等。孟鲁司特第一年上市就取得了1.94亿美元的销售额。2004年全球销售高达26.22亿美元，同期增长30％，2005年～2007年，年增长保持在双位数字。2008年，增长速度明显放缓。2009年增长有所回升，全球销售额为46.6亿美元。 

该化合物首先由加拿大麦克氟罗斯特公司合成，并且由该公司在CN1061407A中公开了该化合物的结构及其制备方法，在该专利中公开的合成孟鲁司特钠的方法是将2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羟基)丙基)苯基)丙醇与1-(巯甲基)-环丙烷乙酸酯反应制备。 

CN1139429A中公开了另一种合成孟鲁司特钠的方法，该方法是CN1061407A公开的合成方法的改进方法，该项方法首先在有机溶剂中将1-(巯甲基)-环丙烷乙酸与一种锂碱反应生成1-(巯甲基)-环丙烷乙酸二阴离子二锂盐，然后二阴离子二锂盐化合物与带上离去基团的2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羟基)丙基)苯基)丙醇反应制备得到目标化合物孟鲁司特钠。 

发明内容

本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种简便、高光学纯度的孟鲁司特钠的全新合成及其制备中间体。 

本发明以(E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲醛(2)分别与2-乙酰基苯甲酸酯(3)或2-乙酰基苯异丙醇化合物(4)缩合得到关键中间体(E)-3-(3-((E)-2-(7-氯-2- 喹啉基)乙烯基)苯基)丙烯酰基苯甲酸酯(5)和(E)-3-(3-((E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)丙烯酰基苯异丙醇化合物(6)，然后通如下两条路线合成目标化合物孟鲁司特钠： 

方法一、以(E)-3-(3-((E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)丙烯酰基苯甲酸酯(5)为原料，将其与硫代羧酸或其盐在手性催化剂催化下发生反应，得到手性中间体，高效的建立孟鲁司特钠的关键手性中心，手性中间体再经还原、格式反应，水解得到目标化合物孟鲁司特钠(1)。 

方法二、以(E)-3-(3-((E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)丙烯酰基苯异丙醇化合物(6)为原料，将其与硫代羧酸或其盐在手性催化剂催化下发生反应，得到手性中间体，高效的建立孟鲁司特钠的关键手性中心，手性中间体再经还原水解得到目标化合物孟鲁司特钠(1)。 

本发明的合成路线一如下： 

其中：R₁＝C_1-5烷基、C_1-5烷氧甲基、苄氧基；FG为羧基，酯基，氰基，酰胺基，4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑基，2-烷基-1，3-噁唑啉基；X为Cl、Br、l。 

本发明的合成路线二如下： 

其中：R₂＝H，C_1-5烷基、苄基，THP，C_1-5烷酰基；FG为羧基，酯基，氰基，酰胺基，4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑基，2-烷基-1，3-噁唑啉基； 

下面对本发明的方法进行进一步说明： 

本发明的发法包括下列步骤： 

合成路线一： 

(a).(E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲醛(2)与2-乙酰基苯甲酸酯(3)缩合得到将(E)-3-(3-((E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)丙烯酰基苯甲酸酯(2) 

(b)(E)-3-(3-((E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)丙烯酰基苯甲酸酯(5)与硫代羧酸或其盐在不对称催化剂催化下反应得到2-(2-3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-硫基)丙酰基)苯基甲酸酯化合物7：