[发明专利]多支链聚合物的药物前体

说明书

本申请为国际申请PCT/US2004/030720于2006年3月17日进入中国国家阶段、申请号为200480026809.6、发明名称为“多支链聚合物的药物前体”的分案申请。 

技术领域

本发明涉及多支链水溶性聚合物的药物共轭体，具体地，涉及以聚合物为基础的药物前体，还涉及含有这种药物前体的组合物的制备方法、配方设计和服用方法。

背景技术

多年来，有许多方法被提议用来改进生物活性剂的给药。与药物配方和给药相关的难题包括：药物的水溶性较差、毒性、生物可利用性低、不稳定性和在机体内的快速降解，等等。尽管曾经有很多试图改进给药的方法，但没有一种方法不存在不足之处。例如，针对解决或者至少是改善一个或多个这些不足之处的普遍采用的给药物方法包括药物封装，如在脂质体、聚合体基质或单分子胶囊内，与一个水溶性聚合体(如聚乙烯乙二醇)共价键结合，利用基因定位剂，或者与这些相似的方法。

更进一步分析这些方法我们可以发现，用脂质体封装常常因为药物负载效率低而导致效率甚低，成本效益不佳。而且，脂质体内的活性剂释放速率取决于脂质体的溶解和分解，或者说活性剂扩散时要通过脂质体层，这就限制了生物系统对活性剂的实际利用率。另外，脂质体的结构常常只能用于脂溶性药物。以聚合体基质为基础的结构通常具有相似的不足，如无法获得良好的给药药物系统特性，特别是那些交联的聚合体，再比如那些可能释放出水溶性的可降解的聚合物基 质的活性剂的释放速度不稳定。相比之下，一个活性剂与聚合体如聚乙烯乙二醇的共轭会提供一个更明确的备选方法，这是因为这种共轭接本身常常，尽管并非总是，可以提供良好的给药特性，特别是在聚合体与活性剂在特定位置上的连接。然而，以蛋白质为基础的化合物包括含有同分异构体的混合物，聚合物链与特定蛋白结合的位置和数量常常有所变化。这将导致制备这些组分时的出现可重复性方面的问题。

为了改善它们的药物可利用性而对治疗性蛋白质进行的改性可能是最常见的PEGYlation的应用中的一种。虽然受到一定的限制，PEGYlation也被用来改善具有水溶性较差的小分子药物的生物可利用性并使其易于配制。例如，水溶性聚合物如PEG与阿提利尼可(artilinic)酸发生共价结合，用来改善它的水溶性(Bentley，et al.，美国专利号6,461,603)。相似的，PEG与三嗪化合物如三蜜醇发生共价结合用来改善它们在水里的溶解性和加强它们的化学稳定性(Bentley，et al.，WO02/043772)。PEG与二吲哚马来酰亚胺发生共价结合用来改善这种化合物的低水溶性导致的低生物可利用性(Bentley，et al.，WO 03/037384)。含有一个或两个与线性聚乙烯乙二醇共价结合的喜树碱分子的喜树碱药物前体可以用相似的方法制备(Greenwald，et al，美国专利号5,880,131)。

喜树碱(通常简写为“CPT”)是一个植物性毒素的生物碱，它最初是从喜树属植物旱莲木(Camptotheca acuminata)(珙桐科Nyssaceae)的木材和树皮分离得到，而且显示出具有抗癌性。这种化合物含有一个五元环基团，此五元环所带的内酯环E上有一个不对称中心，内酯环E含有一个20S的结构。这个五元环基团含有一个吡咯[3，4-b]喹啉(环A、B和C)、一个共轭的乙酸吡啶(环D)和一个含有20-羟基的六元内酯(环E)。由于它不溶于水，喜树碱最初是以水溶性羧酸酯的形式应用于临床实验的，这种羧酸酯的内酯环打开形成钠盐。尽管相对于喜树碱本身，这种钠盐有较好的水溶性，但它有较 强的毒性，而且在机体内的抗癌性也很小，因此这种方法是不可取的。

后来发现喜树碱和许多它的衍生物都会对复制和转录等分子活动中DNA旋转和松弛所必需的拓朴异构酶产生抑制作用。喜树碱能稳定并形成一个可逆的酶-喜树碱-DNA三元化合物。具体地说，这种可分裂化合物的形成能防止拓朴异构酶反应分裂/组合周期过程中的重组步骤。我们已经知道拓朴异构酶I抑制因子对于治疗HIV有效。