[发明专利]{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺衍生物、制备方法及所述衍生物的制药用途

权利要求书

1.结构为式(I)所示的噻唑-嘧啶类杂环化合物{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺衍生物，

式中R¹为H及处于苯环不同取代位置及不同取代数的卤素，或处于苯环不同取代位置及不同取代数的烃基；或处于苯环不同取代位置及不同取代数的含氧基团；或处于苯环不同取代位置及不同取代数的含氮基团，如-NO₂，-NHR³、-NHCOR³，其中R³为烷基、芳基、环烷基，含硫基团如：-SH、-SCH₃、-SO₃H；R²为H及处于苯环不同取代位置及不同取代数的卤素；或处于苯环不同取代位置及不同取代数的烃基；或处于苯环不同取代位置及不同取代数的含氧基团；或处于苯环不同取代位置及不同取代数的含氮基团。

2.{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺类衍生物的制备方法，其特征在于：由2-芳胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)在有机溶液中加热反应缩合得到中间体3-二甲基胺-[2-(取代苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(II)；中间体(II)在氢氧化钠催化下继续与N-芳基碳酸胍在2-甲氧基乙醇溶液 中合成得到目标产物(I)。

3.如权利要求2所述的{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺衍生物的制备方法，其特征在于：2-芳胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)在一定量有机溶剂I中于一定温度T₁下搅拌反应，并通入N₂保护，反应t₁小时后，用TLC检测反应进度，反应完成后，冷却至室温，低温下析出固体物或油状物，过滤，用水淋洗，得到粗品中间体3-二甲基胺-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮；所述的反应原料摩尔比为2-芳胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑∶DMF-DMA为1∶3～4.0；有机溶剂的用量为原料2-芳胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑的10-20倍，所述有机溶剂为下列一种或一种以上任意比例的混合物：DMF、二甲苯、甲苯；将上步得到的中间体3-二甲基胺-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮继续和N-芳基碳酸胍及一定量的氢氧化钠固体在一定量的2-甲氧基乙醇溶液中，并通入N₂保护，于一定温度T₂下搅拌反应，反应t₂小时后，用TLC检测反应进度，反应完成后，减压蒸馏除去反应物中的有机溶剂，逐渐析出固体，抽滤得粗产品，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性，用有机溶剂重结晶得到目标产物{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺衍生物，反应所述的原料摩尔比为3-二甲基胺-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮∶N-芳基碳酸胍∶氢氧化钠为1∶1.3-1.5∶1.0；所述反应温度T₁为80-120℃，T₂为100-125℃，所述的反应时间t₁为4-14小时，t₂为6-36小时。

4.如权利要求3所述的3-二甲基胺-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基噻唑 -5]-丙烯酮的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为DMF，其用量为原料的5-20倍。

5.如权利要求3或4所述的{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺衍生物的制备方法，其特征在于所述投料原料摩尔比为2-芳胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑∶DMF-DMA为1∶4.0；3-二甲基胺-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮∶N-芳基碳酸胍∶氢氧化钠为1∶1.5∶1.0

6.如权利要求3或4所述的{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺衍生物的制备方法，其特征在于反应温度T1为90℃；反应温度T2为110℃。

7.{4-[2-(苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-苯胺衍生物抑制肿瘤细胞生长的医药用途。