[发明专利]靶向人La蛋白的先导化合物及其在制备抗乙型肝炎病毒的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属制药领域，涉及靶向人La蛋白的先导化合物的新的药用用途，具体涉及靶向人La蛋白的先导化合物在制备抗乙型肝炎病毒的药物中的用途。

背景技术

已知乙型肝炎是严重威胁人类健康的传染病之一。据美国Hollinger统计报告，乙肝病毒呈全球性分布，目前世界上约有3.5亿HBV慢性携带者，每年约有100万人死于HBV引起的疾病。我国属于HBV感染的高流行区域。2007年《中国卫生统计年鉴》显示，我国病毒性肝炎的发病率已由2000年的64.91/10万人上升至2006年的102.09/10万人，慢性乙肝患者达2000多万人，约占人口总数的1.6%左右；其中，乙肝病毒表面抗原携带率高达9.8%，总人数高达1亿多人。《中国慢性乙型肝炎防治指南》中将阿德福韦酯、恩替卡韦和拉米夫定推荐为全国抗乙肝病毒的一线用药，这些核苷与核苷酸类似物通过抑制HBV DNA的复制，达到缓解或治疗乙肝的作用。

随着药物应用面的拓宽和用药人群的增加，国内外相继报道拉米夫定等核苷类药物长期用药后，存在着病人顺应性问题和诸多不良反应，其耐药率已达到69%；由于所述药物敏感性的下降，在少数免疫功能缺陷病人中出现了HBV DNA聚合酶基因发生突变的病毒株，导致了体内病毒变异和病情恶化现象，从而限制其长期应用。

在开发新药中常用到虚拟筛选（virtual screening）的方法，该方法通过计算法筛选出可能有治疗效用的化学分子。目前应用较为广泛的是对药物的标靶（target）利用X-ray 绕射或核磁共振（NMR）的实验，或运用生物信息结构预测的方法，得到标靶的三维高分辨率结构后，再进行虚拟筛选。药物虚拟筛选成功的必要条件有三个：(1)足够大的化学空间（chemical space），(2)准确的评分函数（scoring function），(3)高效率的搜寻演算法（searching algorithm）；所述的化学空间，即所用的化学数据库；广义来讲，化学空间则包括配体（ligand）和受体较可能存在的构形（conformation）；所述的评分函数，其设计主要是从蛋白质结构数据库（Protein Databank，http://www.pdb.org）中寻找分辨率较好的配体与受体的结合体（complex），运用一些能量的计算，加上诸如多变量线性回归（multivariate linear regression）的统计方法，建立一个准确的数学函数，并可快速有效地推测未知的配体对一给定的受体是否可稳定地结合，甚至预测结合强度（binding affinity）或结合的自由能（binding free energy）。上述评分函数是根据配体分子相对于受体做平移（translation）、旋转（rotation）、或者是构形变化（conformational changes）时十分复杂的能量变化情形，寻找具有最佳评分值的结合模式。

有研究指出，磷酸化是La蛋白的活性形式， La蛋白有助于增加HBV RNA的稳定性。迄今为止，尚未见有关针对La蛋白结合机制设计的生物学或化学治疗药物的报道。

发明内容

本发明的目的是提供靶向人La蛋白的先导化合物的新的药用用途，具体涉及靶向人La蛋白的先导化合物在制备抗乙型肝炎病毒的药物中的用途。

本发明在对靶标La蛋白增加HBV RNA稳定性的研究基础上，筛选得到具有新结构实体的靶向人La蛋白的先导化合物，所述的靶向人La蛋白的先导化合物为针对La与RNA结合位点的小分子结构的化合物。

本发明中，所述的先导化合物是HBSC11或15或34，具有 式（Ⅰ）或式（Ⅱ）或式（ Ⅲ ）的结构，

                  

HBSC11                      HBSC15                             HBSC34

（Ⅰ）                       （Ⅱ）                               （ Ⅲ ）    。

本发明中，La蛋白（基因编号NM003142，查询来源于http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_003142）与HBV DNA复制密切相关，实验证实La蛋白部分位点的突变或基因沉默，对La蛋白与HBV RNA的结合产生重大影响，使HBV更容易降解。