[发明专利]精-鸟二肽合成方法

权利要求书

1.精-鸟二肽合成方法，其特征在于该方法的步骤为：

1）N端保护的鸟氨酸与N-羟基琥珀酰亚胺在有机溶剂中反应30 min~10 h，反应温度-5~30 ℃，反应结束后，水洗，分离有机溶剂层，旋蒸，真空干燥，形成N端保护的鸟氨酸活泼酯；其中N端保护鸟氨酸与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为0.70~2.50；

2） 将1）步中得到的N端保护的鸟氨酸活泼酯与胍基保护的精氨酸, 在有机溶剂中反应10 min~15 h，反应温度-5~30 ℃，形成酰胺键，反应结束后，水洗，分离有机溶剂层，旋蒸，真空干燥，得到N端及胍基保护的精-鸟二肽；其中N端保护的鸟氨酸活泼酯与胍基保护的精氨酸摩尔比为：0.80~3.0；

3）将2）步中得到的N端及胍基保护的精-鸟二肽溶于有机溶剂中，加入无机酸，反应温度10~60 ℃，反应1~5 h，脱除胍基保护基，用乙醚沉淀，过滤得到N端保护的精-鸟二肽；其中N端及胍基保护的精-鸟二肽与无机酸的摩尔比为：0.5~10；

4）将3）步中得到的N端保护的精-鸟二肽溶于有机溶剂中，加入有机碱，室温，反应20 min~12 h，反应温度-5~30 ℃，反应液水洗，分离有机层，旋蒸，干燥，乙醚研磨，过滤，得到精-鸟二肽，产率为30~85%；其中N端精-鸟二肽与有机碱的摩尔比为：0.5~3.0。

2.如权利要求1所述的精-鸟二肽合成方法，其特征在于所述的有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二氯乙烷、二甲基亚砜或氯仿中的一种。

3.如权利要求1所述的精-鸟二肽合成方法，其特征在于步骤1）中所述的N端保护的鸟氨酸为Fmoc-Orn-OH或 Fmoc-Orn(Boc)-OH。

4.如权利要求1所述的精-鸟二肽合成方法，其特征在于步骤1）中所述的N端保护鸟氨酸与N-羟基琥珀酰亚胺的反应优选时间范围为1~6 h，优选反应温度-5~10 ℃。

5.如权利要求1所述的精-鸟二肽合成方法，其特征在于步骤2）中所述的N端保护的鸟氨酸活泼酯与胍基保护的精氨酸反应的优选时间范围为3~7 h，优选反应温度 -5~10 ℃。

6.如权利要求1所述的精-鸟二肽合成方法，其特征在于步骤3）中所述的N端及胍基保护的精-鸟二肽与无机酸反应的优选时间范围为2~3 h, 优选反应温度为20~40 ℃。

7.如权利要求1所述的精-鸟二肽合成方法，其特征在于步骤4）中所述的N端精-鸟二肽与有机碱的反应优选时间为1.5~5h，优选反应温度为-5~10 ℃。

8.如权利要求1所述的精-鸟二肽合成方法，其特征在于步骤3）中所述的无机酸选自盐酸、三氟乙酸、含氯化氢的冰乙酸溶液、含溴化氢的冰乙酸溶液、含氯化氢的二氧六环溶液或含溴化氢的二氧六环溶液中的一种。

9.如权利要求1所述的精-鸟二肽合成方法，其特征在于步骤4）中所述的有机碱选自六氢吡啶、三乙胺、乙二胺、甲胺、乙胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺或异丙胺中的一种。