[发明专利]靶向载药超声微泡及其制备方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及超声微泡显影技术领域，尤其涉及一种靶向载药超声微泡及其制备方法。

【背景技术】

1968年Gramiak首次报道了可增强显影的小气泡，即超声微泡造影剂(UCA)。UCA的出现开创了无创超声诊断和治疗的新领域。随着对其研究的不断深入，人们发现超声微泡造影剂不仅是一种良好的超声显像对比剂，而且是一种重要的药物递送载体。对超声微泡造影剂携带基因或药物靶向治疗在医学领域的研究日益广泛。超声微泡造影剂靶向治疗包括超声介导载药微泡的治疗及超声介导靶向载药微泡的治疗。

微泡与药物的结合方法有：(1)直接黏附在微泡外壳，如带负电基团的药物容易黏附在带正电的脂质微泡表面；(2)包裹入微泡外壳中，构成超声微泡造影剂外壳的成分白蛋白、磷脂多糖等均是药物的良好载体，可将药物吸附、整合或包裹其中；(3)包裹入微泡内部，这是一种比较稳定的结合方式，药物包载率高且在超声作用下能完整释放，可增加靶组织的药物浓度，通过将具有较大副作用的药物置于微泡内，在靶器官局部释放可达到保护药物、延缓药物的释放、减少给药次数、减小剂量和增加疗效的目的。

尽管超声介导靶向载药微泡兼具安全、高效、可控性强等优点，初步显示了广阔的应用前景，但传统的超声介导靶向载药微泡靶向性不强，为增强其靶向性，需要对其进行进一步的改造。

【发明内容】

基于此，有必要提供一种靶向性较好的靶向载药超声微泡。

一种靶向载药超声微泡，包括脂质双分子层外壳、固定在脂质双分子层外壳外侧的靶向多肽、包裹在脂质双分子层外壳内部的生物惰性气体、以及分散于脂质双分子层外壳中的药物颗粒，靶向多肽为包含氨基酸序列CGNKRTRGC的多肽或蛋白衍生物。

优选的，脂质双分子层外壳包括如下质量份数的各组分：

1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱                        7份，

1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱-聚乙烯二醇2000         0.5份，

1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱-聚乙烯二醇2000-生物素  0.5份；

药物颗粒为紫杉醇，且1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱与紫杉醇的质量比为7-8∶2-3。

优选的，还包括亲和素，所述靶向多肽连有生物素，靶向多肽通过生物素-亲和素-生物素桥与1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱-聚乙烯二醇2000-生物素连接。

优选的，还包括链霉亲和素，所述靶向多肽连有生物素，靶向多肽通过生物素-链霉亲和素-生物素桥与1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱-聚乙烯二醇2000-生物素连接。

优选的，靶向载药超声微泡的粒径为0.5～8μm。

优选的，生物惰性气体为全氟丙烷、全氟丁烷和六氟化硫中的至少一种。

优选的，脂质双分子层外壳为磷脂或磷脂类衍生物。

优选的，磷脂或磷脂类衍生物为1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸甘油基-钠盐、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸-钠盐和1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱中的至少一种。

优选的，药物颗粒为多烯紫杉醇、阿霉素、喜树碱、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氨甲蝶呤、消炎痛、普洛比普洛芬、酮基布洛芬、炎痛喜康及双氯酚酸中的至少一种，或者药物颗粒为用于治疗乳腺癌的活性蛋白、多肽、疫苗或基因。

为了增加载药超声微泡的靶向性，在脂质双分子层外壳外连接含有肿瘤靶向肽序列的多肽或蛋白衍生物，得到的靶向载药超声微泡可以靶向肿瘤的淋巴管及其肿瘤细胞，再通过高频超声成像可以对肿瘤的发生、发展及疗效进行实时检测和诊断，也可通过低频超声击碎微泡释放药物颗粒，达到可控地靶向释放药物的目的，从而对肿瘤的预防、诊断及治疗均有着极其重要的意义。

此外，还有必要提供一种靶向性较好的靶向载药超声微泡的制备方法。

一种靶向载药超声微泡的制备方法，包括如下步骤：

步骤一：按质量份数配比紫杉醇7/4～3份、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱7份，1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱-聚乙烯二醇2000 0.5份，1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱-聚乙烯二醇2000-生物素0.5份，溶于溶剂中制备药物磷脂混悬液；

步骤二：将药物磷脂混悬液混匀，在干燥的N₂流作用下除去溶剂使磷脂在容器壁上形成一层均匀的薄膜，真空干燥1～3小时；