[发明专利]一种治疗乙型肝炎的新药及其提取分离方法

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乙型病毒性肝炎(Chronic Hepatitis B，CHB)是由HBV引起的一种常见传染病。HBV感染呈世界性分布是一个严重的公共卫生问题。全球约20亿人被证明有HBV感染，5％的世界人口现行慢性感染，其中3.5亿人为HBV慢性感染，每年约100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)。慢性乙型肝炎已成为世界上第10大致死疾病之一。我国属HBV感染中、高流行区，一般人群的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性检出率为9.09％，慢性乙型肝炎患者约3000万，每年有80～100万新生儿携带乙肝。乙型肝炎严重威胁人民的生命健康，且给家庭和社会造成巨大的经济损失，因此，对乙型肝炎治疗新药的研究迫在眉睫。

乙型肝炎的治疗目标是抑制或清除HBV，减轻肝内炎症活动，延缓或阻止肝损伤，防止发展至肝脏失代偿、肝硬化及肝癌，改善患者生存质量和延长生存时间。目前对慢性乙型肝炎患者的治疗多采取综合治疗方法，其中抗病毒治疗是重要的治疗措施之一。近年来，国内外学者已对慢性乙型肝炎的抗病毒治疗作了大量的研究，主要有细胞因子治疗、免疫调节治疗、核苷类似物治疗、联合治疗、中医中药治疗、导向治疗和基因治疗等。通过抑制HBV复制而直接阻断其自然病程的抗病毒疗法是慢性乙肝治疗的关键。但由于慢性HBV感染是病毒、肝细胞、机体免疫系统之间相互作用的动态过程，抗病毒治疗不仅与HBV基因异质性、HBVcccDNA的稳定性等病毒因素有关，更涉及到宿主的遗传素质及免疫状态等，因此临床抗病毒疗效远非理想，尤其是远期疗效。在抗HBV药物中，研究最为深入，疗效也较为确切的是α干扰素(IFN-α)和以拉米呋啶(3TC)为代表的核苷类药物。

干扰素，有抗病毒和激发免疫应答两方面的作用。干扰素使用效果个体差异大，对所有慢性乙型肝炎病人的完全应答率为30％～50％，完全应答的病人可能在3个月内使HBeAg、HBV-DNA转阴，且大多数结果稳定。但e抗原阴性慢性乙型肝炎患者对干扰素的反应性，比对e抗原阳性患者差，疗程至少1年才能获得较好疗效。干扰素开始用时普遍有发热反应，治疗期间多有疲乏，食欲略差，较重要的是近1/3的病人发生白细胞或血小板减少，偶可出现精神抑郁症状或诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病，但是通用的剂量一般都能耐受，干扰素治疗期间激发免疫应答，ALT可能更高，肝炎症状可更明显，使较重的代偿性肝病失代偿，但是干扰素一般无耐药性突变。干扰素的适合治疗对象是慢性乙型肝炎，但干扰素不良反应较多，受到许多限制，如妊娠、精神病史、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿性肝硬化、有症状的心脏病等都是绝对的禁忌症。

核苷类药物，目前在国内以拉米夫定为主。拉米呋啶(3TC)是一种人工合成的以左旋对映体构型存在的脱氧胞嘧啶类似物。拉米呋啶通过抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸聚合酶(HBV-DNA_P)而抑制病毒的复制，起效快，对大部分患者有效，大约有10％的病人2周内血清病毒可下降至基础水平，但是这种抑制作用是可逆的，停药后易反弹，甚至病情加重。且随用药时间的延长发生耐药变异的比例增高，有研究显示：拉米呋啶治疗3年后，YMDD变异率可高达70％。拉米夫定最终抑制程度不及干扰素。另外，拉米呋啶对HBeAg的转阴率不及干扰素，且要坚持用药数年甚至更长的时间。，

其他核苷类似物，如阿德福韦(adefovir dipivoxil，ADV)、恩替卡韦(entecavir，ETV)、恩屈他滨(emtricitabine，ETC)等也能抑制HBV复制。但不良反应较多。如ADV是一种新的单磷酸腺苷类似物，对HBV野生株和YMDD变异株病毒有抑制作用，能使病人HBV-DNA水平迅速下降，但有明显的肾毒性，表现为肾小管酸中毒、轻度肾衰，停药后可恢复。ETV现已经完成III期临床研究，其安全性和耐受性与拉米呋啶相似，能抑制拉米呋啶耐药株的复制，但与拉米呋啶存在交叉耐药，发展前景似乎也不大。ETC疗效与拉米呋啶相似且耐受性好，但动物实验发现大剂量使用可能有致癌作用。

中药，近期新研发的成药(如肝复乐)和方剂不少，但尚乏能抑制HBV-DNA复制者，只能减轻肝内炎症活动，延缓肝损伤，防止发展至肝脏失代偿、肝硬化及肝癌，改善患者生存质量和延长生存时间。综上所述，权衡利蔽，目前仍然没有理想的抗乙肝新药，加强对新的抗HBV药物的研究已是当务之急。