[发明专利]一种依托泊甙的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种依托泊甙的制备方法。

背景技术

依托泊甙(Etoposide)又称为足叶乙甙，它是鬼臼毒素(Podophyllotoxin)的糖甙衍生物。

依托泊甙具有良好的抗肿瘤药效，但是由于其生产成本较高，使得肿瘤患者在经济上背负较大的压力。

目前生产依托泊甙广泛采用的工艺是以表鬼臼毒素衍生物和β-糖苷为原料，在BF₃等一系列Lewis酸的催化下，使得鬼臼毒素衍生物的C-9位形成碳正离子，受空间因素影响，β-糖苷由位阻小的一面进攻从而生成结构式I的9β-缩合物即为依托泊甙前体。

而在生产β-糖苷的时候，一般采用二氯乙酰基保护2、3位的羟基得到如下结构式II的化合物，然后氢化脱保护制成结构式为III的β-糖苷，反应式如下：

在上述氢化脱保护过程中一般使用两种催化剂：一种是使用钯黑，催化效果很好，但是成本太高；另一种是使用钯碳，但是很容易产生大量的结构式为IV的异构体α-糖苷，造成结构式VI的依托泊甙的合成中会由于得不到较高纯度的结构式为III的β-糖苷而产生大量的结构式V的依托泊甙异构体，同时使用BF₃作Lewis酸催化产生的杂质偏多，使得依托泊甙的纯化难度加大、产率较低，大幅的提高了生产成本。

偶联反应中生成的依托泊甙异构体(结构式V)及产品依托泊甙(结构式VI)：

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了避免已有工艺的缺点，降低异构体杂质，改善反应条件，减少副反应产生，降低杂质的含量，提高主原料鬼臼毒素的利用率和收率，降低成本而提供一种新的依托泊甙的制备方法，该制备方法对于节约生产成本，降低患者的医药费用等，都具有极为重要的意义和巨大的经济效益。

本发明制备依托泊甙的路线是以表鬼臼毒素母体为主体，表鬼臼毒素采用新的保护基团得到新的衍生物，同时制备β-糖苷时采用对甲氧基苯甲缩醛保护呋喃糖上的羟基来减少其异构体的含量，在表鬼臼毒素衍生物与糖苷对接时采用TiCl₄催化，最后的脱保护是由稀盐酸完成。

本发明所采用的技术方案如下：

一种依托泊甙的制备方法，包括如下步骤：

1.结构式为(2)的β-糖苷制备：

将结构式为(1)的化合物加入以乙酸乙酯作为氢化反应的溶剂，Pd/C作为氢化的催化剂的反应体系中，通氢气进行置换，置换后将反应液冷却至低于-10℃，TLC检测反应原料完全消耗，滤去Pd/C，减压浓缩乙酸乙酯得浓缩物，将浓缩物倒入石油醚中，搅拌析出白色粉末固体，过滤烘干后得结构式为(2)的β-糖苷；

2.偶联反应步骤：

在溶剂1，2-二氯乙烷加入结构式为(3)的表鬼臼毒素衍生物在室温下搅拌均匀后，溶解液冷冻至-10～-15℃以下，将步骤1制备的结构式为(2)的β-糖苷加入溶解液中，随即滴加TiCl₄溶液进行反应，TiCl₄溶液滴加结束后，保持温度搅拌1～1.25小时，再滴加吡啶，吡啶滴加完后继续搅拌至反应结束，反应液用水洗涤，洗涤后的水相用二氯甲烷反萃，合并有机相后，水洗，干燥后减压浓缩至无液滴滴出，结构式为(4)的粗品直接进行下步反应；

3.制备依托泊甙

取步骤2制备的结构式为(4)的粗品溶于甲醇中，在25～30℃下搅拌，加入稀盐酸，继续搅拌至反应完全，反应液加水析出白色固体，白色固体重结晶后得到依托泊甙；

上述方法的具体反应式如下：

由于采用了如上的技术方案，本发明克服了以前工艺的异构体含量偏高，纯化难度大，产率偏低，工作量大等缺点，其与现有技术相比，具有如下优点：

1.采用对甲氧基苯甲缩醛保护可以提高β-糖苷的含量，无需使用钯黑这种高成本的工艺，抑制糖苷上羟基的翻转，提高β-糖苷的含量，减少α-糖苷的生成，降低依托泊甙异构体的生成，从而提高依托泊甙产率，做到了低成本、高效率。

2.TiCl₄催化的偶联反应：在糖苷与表鬼臼毒素衍生物的偶联反应中使用TiCl₄作为Lewis酸催化剂，使得反应具备更好的选择性，提高了目标产物的转化率，也就降低了杂质的生成，从而较少了依托泊甙纯化的难度，提高了收率降低了成本。

3.在制备依托泊甙过程中，使用稀盐酸在室温下搅拌即可得到较高纯度的目标化合物，使得到的依托泊甙粗品纯度就能达到约90％，从而避免柱纯化，也减少了重结晶的次数，操作简单，后处理也非常容易，且收率高。