[发明专利]阿托伐他汀的环糊精包合物及其口服固体制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药学领域，涉及阿托伐他汀的环糊精包合物制备方法。并用该包合物可以制备成治疗高血脂的口服固体制剂。

背景技术

高血脂症是危害人类健康的最常见的严重疾病之一，对中老年人群尤其严重。高血脂是冠心病、动脉粥样硬化等心血管疾病的重要危险因素。

阿托伐他汀是第三代他汀类调脂药，是一种全合成的羟甲戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂。由辉瑞药业研制，于1995年首次在美国上市。通常所说阿托伐他汀为阿托伐他汀的钙盐三水合物或称为阿托伐他汀钙，其剂量、规格一般按照阿托伐他汀游离酸计。

阿托伐他汀本身无活性，其水解产物在体内竞争性的抑制胆固醇合成过程中的HMG-COA还原酶，使胆固醇合成减少，低密度脂蛋白受体合成增加，起到治疗作用。

阿托伐他汀水溶性差，对光、湿、热敏感，在酸性低PH环境下易降解成相应的内酯。其口服制剂服药后，通过胃粘膜清除和肝脏首过效应，其生物利用度较低。作为口服制剂，为了起到较好的疗效，其日用剂量就要偏大，同时造成不良反应发生率高的问题。

查阅文献，现在市面上只有口服的剂型。公开号为CN101637452A的中国专利公开了一种阿托伐他汀钙干混悬剂及其制备方法；公开号为CN1630510A的中国专利公开了药物形式的阿托伐他汀钙、其组合物和包含阿托伐他汀钙的药物配方。上述专利所报道均为口服制剂。文献报道，α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精等在口服制剂中对人体无损害，但在口服固体制剂中使用，对肾脏有损害，而磺丁基-β-环糊精则没有该问题。

现在，我们通过研究用磺丁基-β-环糊精(SBE₇-β-CD)对阿托伐他汀包合，制备成了阿托伐他汀的环糊精包合物，解决掉其水溶性差的问题，使其制备成稳定，水溶性好的口服固体制剂成为可能。制备成口服固体制剂可以有效增加其在体内吸收和生物利用度、还可以降低其日用药剂量，从而使降低其毒副作用成为可能。

发明内容

本发明的目的在于提出一种阿托伐他汀的环糊精包合物的技术。

本发明的阿托伐他汀环糊精包合物中的阿托伐他汀指阿托伐他汀或其可以药用的盐，包括衍生自无机的和有机的碱所形成的盐，如钠盐、钙盐、钾盐、铁盐、镁盐，优选的是阿托伐他汀钙。

本发明阿托伐他汀环糊精包合物中的环糊精优选磺丁基-β-环糊精(SBE₇-β-CD)。

本发明中阿托伐他汀环糊精包合物中，阿托伐他汀药用盐为阿托伐他汀钙，其与磺丁基-β-环糊精的质量比为1∶(1～9)，优选的为1∶(3～6)。

环糊精包合实验

分别取4g，8g，12g，16g，20g，24g，28g，32g，36g磺丁基-β-环糊精分别置于同样容器中，依次加入4g阿托伐他汀原料药，使阿托伐他汀对磺丁基-β-环糊精的质量比为1∶1到1∶9，搅拌均匀，用胶体磨粉碎研磨，静置12小时，观察，结果如下：

上述实验均在灯检仪下观察，实验表明，在不同比例时磺丁基-β-环糊精对阿托伐他汀包合效果随着所用磺丁基-β-环糊精用量的增加成正比例增加，当两种物质质量比为1∶3时，可以得到澄清溶液，考虑经济等因素，优选阿托伐他汀钙与磺丁基-β-环糊精质量比为1∶(3～6)，最优选的为1∶3。

本发明阿托伐他汀环糊精包合物的制备方法为：将磺丁基-β-环糊精溶于50～80℃适量纯化水，加入阿托伐他汀，室温充分研磨混匀或胶体磨粉碎混匀或加热搅拌混匀，静置12小时，过滤减压干燥或冷冻干燥，得包合物。

本发明的另一个目的在于提供一种解决阿托伐他汀水溶性差的难题，使其可制备成稳定的口服固体制剂。

本发明的阿托伐他汀环糊精包合物可以用来制备口服固体制剂。所制口服固体制剂可以是任何口服固体制剂，优选的口服固体制剂为片剂、胶囊剂。

本发明的阿托伐他汀环糊精包合物在制备成片剂时选择如下配方组成：

其中所述崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉，低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸。

所述粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、明胶、海藻酸钠。

所述赋形剂包括但不限于微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、淀粉、甘氨酸、蔗糖、预交化淀粉。

所述稀释剂包括但不限于乳糖、预交化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、淀粉、甘氨酸、蔗糖、甘露醇。