[发明专利]一种制备(R)-α-氨基己内酰胺盐酸盐的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及贝西沙星中间体(R)-α-氨基己内酰胺盐酸盐(I)的新制备方法。 

背景技术

本发明的贝西沙星中间体是指(R)-α-氨基己内酰胺盐酸盐，该化合物是治疗细菌性结膜炎的广谱抗菌剂贝西沙星(Besifloxacin)合成过程中重要的中间体，贝西沙星通过作用于革兰氏阴性和阳性菌的DNA回旋酶和拓扑异构酶IV，干扰细菌DNA的合成，从而达到灭菌目的。中间体的结构式如式(I)所示。 

关于制备(R)-α-氨基己内酰胺盐酸盐的合成，有如下几种方法： 

专利号为US20060014945A1的合成方法如下所示：

该方法是以D-赖氨酸单盐酸盐为起始物料，甲苯作溶剂，六甲基二硅胺烷(Hexamethyldisilazane)为催化剂，氩气作为惰性保护气体，加热回流一周，D-赖氨酸单盐酸盐关环得到目标化合物(R)-α-氨基己内酰胺，并未成盐，收率15%，该路线反应时间过长，并且收率很低仅为15%，不适合工业化生产。

WO20050042489A1中则提到了另外一种制备方法，反应式如下： 

该方法以叔丁氧羰基保护的N-α-叔丁氧羰基-D-赖氨酸为起始物料，DMF为溶剂，在邻苯二甲酰丁辛酯(BOP)作用下得到D-叔丁氧羰基-α-氨基己内酰胺，然后在4 N HCl作用下脱去保护剂叔丁氧羰基，得到目标化合物(R)-α-氨基己内酰胺盐酸盐，该路线的优势在于未发生消旋，两步反应得到单一构型的目标化合物，该路线的不足之处一是起始物料不容易得到，二是该路线经过两步反应，后处理繁琐，目标化合物的收率较低，成本较高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种较为简单的制备(R)-α-氨基己内酰胺盐酸盐的新方法。该方法使用来源较为广泛的试剂和溶剂，操作方便易行，适合于工业化。 

根据相关文献，使用D-赖氨酸单盐酸盐或D-赖氨酸为起始原料，实验证实通过本发明的方法能够高效低成本的制备得到目标化合物。具体路线见下式： 

该路线使用合适的醇为溶剂，以D-赖氨酸单盐酸盐作为起始物，加入适量的氢氧化钠，然后在溶剂中加热回流自身关环得到目标化合物。后处理方法简单，抽滤除去副产物NaCl，滤液用盐酸水溶液反相萃取得到水相，旋蒸浓缩得到粗品，粗品使用甲醇打浆，抽滤即可得到纯度较高的目标产物。

其中所用溶剂指的是正戊醇、正己醇、1,2-丙二醇或它们的混合溶剂。其中优选正己醇。 

所需控制的反应温度为120℃至185℃，优选155-175℃。 

具体实施实例

以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。

实施实例：(R)-α-氨基己内酰胺盐酸盐的合成。 

实施实例一