[发明专利]一种米诺膦酸片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种米诺膦酸片及其制备方法。

背景技术

随着现代社会快速进入老龄化社会，骨质疏松等骨骼与钙代谢疾病成为困扰各国中老年人身体健康的慢性疾病之一，该病引发的骨折、卧床不起等使得生活质量下降、死亡风险提高。美国骨质疏松症患者人数有2500万人，日本国内现有骨质疏松症患者约1200万人。而我国有骨质疏松症患者约7000万人，为患病数最多的国家。这类疾病的显著特征是患者的骨吸收，因病理或者生理因素超过骨的形成而造成单位体积内骨量减少，骨强度减弱，血钙含量升高等。骨质疏松症也是绝经后妇女以及恶性肿瘤患者的一种常见多发病。其预防和治疗药物已成为目前新药开发的热点，自临床上广泛应用帕米膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸盐、因卡膦酸盐等含氮双膦酸治疗骨质疏松等骨与钙代谢疾病以来，含氮双膦酸类化合物因其独特的作用机制倍受关注，国外医药企业相继开发了一些双膦酸类药物。

米诺膦酸是一种新型杂环双膦酸类化合物，由日本山之内制药公司研制，2002年在日本开发上市，并将市场开发授权予日本小野制药公司。2009年1月日本厚生省批准米诺膦酸水合物用于治疗骨质疏松症以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高血钙症，商品名Recalbon，剂型为片剂，规格1mg。其抑制骨吸收活性分别是阿仑膦酸和帕米膦酸的10倍和100倍。临床试验还显示，米诺膦酸在预防脊柱骨折发生率方面有显著优势。

米诺膦酸化学名称为：1-羟基-2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]亚乙基)双膦酸一水合物

分子结构式：

米诺膦酸可被破骨细胞特异性的内吞，然后抑制其活性，并诱导其凋亡；在体内还可被代谢为ATP的细胞毒性类似物而抑制破骨细胞活性；还可通过抑制甲羟戊酸途径[如形成法尼基二磷酸(FPP)过程]中的关键酶而诱导破骨细胞凋亡，并抑制小分子GTP结合蛋白(如Ras和aho)的异戊二烯化。最终达到有效地降低骨转移，使骨形成超过骨吸收，从而使骨量增加，达到治疗骨质疏松，缓解临床症状，预防骨折的目的。

但是，双膦酸盐类药物因其结构中与一个碳原子相连的两个氢原子被2个膦酸基团所取代，故这类化合物可释放出较多的H⁺，服用时，易刺激口腔、消化道上皮与粘膜，让患者感到吞咽困难，食道、胃灼热等诸多不适。

日本小野制药公司生产的米诺膦酸片说明书【用法及注意事项】下提到：

“本品每日1片，应用白水(或温水)送服。因为其他饮料(包括矿泉水)、食品和一些药物可能会干扰吸收。要减少潜在的对食道的刺激性，重要的是要尽快将药送达胃中，并注意以下事项：(1)有可能刺激口腔和咽喉部位，不得溶于口中或咀嚼本品；(2)本品应在清晨用足量(约180毫升)白水(或温水)，并在服后30分钟内和当天第一天进食之前避免躺卧；(3)不应在就寝或者清晨起床前服用。”

由此可见，虽然米诺膦酸作为最新一代的双膦酸盐类药物，据文献报道，在肠胃副作用方面已有一定程度的减少。但是对口腔黏膜，消化道特别是食道还是存在较大的刺激，会造成服用者的不适。同时，米诺膦酸片的主要用药人群还包括有肿瘤病人，该类病人通常在经历数次放化疗之后，并会伴有生理上的恶心、呕吐，胃肠道系统功能减弱等不良状态，以及心理上的对药物抵触感，出现服药顺应性差等情况。

因此，降低米诺膦酸片的食道、消化道刺激性等不良反应，提高药物的吸收速率(避免患者的生理性呕吐、腹泻等导致药物未能及时被吸收)，使其更好的被患者接受和产生积极治疗效果，有着至关重要的意义。

通常口服片剂想降低药物对口腔和消化道的刺激性，一般会制备成肠溶片，使之在肠道内释放和吸收。将药物和辅料先制备成微丸或者颗粒，或者先制备为普通片后，再进行灌装肠溶胶囊或者肠溶衣包衣。主要缺点为生产工艺繁琐，对设备和操作人员的技术水平要求高，生产成本较高，包衣过程中不可避免的产生的有机溶剂蒸汽存在一定的安全隐患，排出后，也是一种污染废气。且肠溶包衣的包封程度，也是一个不易控制的因素。故在现有技术条件下，肠溶包衣并不是完美的解决方案。

此外，通常米诺膦酸制剂的规格为1mg每片或者更小，米诺膦酸原料性状为白色晶体，质轻、堆密度小、吸附性大，易吸附在制药机械的金属内壁上，所以与辅料不易混合均匀，普通的片剂生产工艺(混合-过筛-制粒-干燥-整粒-总混-压片)，易导致片剂的含量均匀度难以保证。在实际生产中，一旦生产过程控制不严格，就会产出报废的批次，造成很大的资源浪费。