[发明专利]一种抗人T淋巴细胞CD3表面抗原单克隆抗体在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及抗人T淋巴细胞CD3表面抗原单克隆抗体的应用，进一步讲，涉及抗人T淋巴细胞CD3表面抗原单克隆抗体在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用。

背景技术

糖尿病肾病(Diabetic Nephrology，DN)是糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)的常见的主要的严重微血管并发症，主要指糖尿病性肾小球硬化症，是一种以血管损害为主的肾小球病变。早期多无症状，血压可正常或偏高。其发生率随着糖尿病的病程延长而增高。糖尿病肾病早期肾体积增大，肾小球滤过率增加，呈高滤过状态，以后逐渐出现间隙蛋白尿或微量白蛋白尿，随着病程的延长出现持续蛋白尿、水肿、高血压、肾小球滤过率降低，进而肾功能不全、尿毒症，是糖尿病主要的死亡原因之一。

糖尿病肾病(DN)的发病机制相当复杂，近年来针对其研究很多，但其发病机制尚未完全阐明。肾内血流动力学改变直接参与DN的发生，表现为肾小球毛细血管收缩、肾小球毛细血管内压升高等。影响肾内血流动力学改变的因素有很多，一氧化氮(NO)在其中起到关键作用，NO具有强大的血管活性，具有扩张血管、降低血压的作用。糖尿病患者常有脂代谢紊乱，脂代谢紊乱则是肾脏损害的一个加重因素。

糖尿病患者神经病变也是一种常见且严重的糖尿病并发症，会导致糖尿病死亡的危险性增加。目前，欧洲的研究者报告说，攻击人体自身神经细胞的所谓自身抗体与糖尿病患者神经病变的发展有关。在一组I型或胰岛素依赖性糖尿病患者中，一半以上的患者具有神经自身抗体，Dr.Viktoria Granberg说，这些患者出现神经病变的危险性比没有自身抗体的患者要高7倍以上。瑞典Malmo University Hospital的Granberg及其同事得出结论说，这些观察结果表明I型糖尿病的神经病变可能有自身免疫的背景。他们的研究发表在本月的《DiabetesCare》杂志上，在对41名1型糖尿病患者的神经功能进行检查后，研究人员在随访的13至14年期间针对神经功能又检查了3次以上。第3次检查即大约第6年时，抽取患者血样并进行神经自身抗体的分析。共23名患者(56％)身上可以找到神经自身抗体的证据。该23名患者中，心脏自主神经功能测试至少有一次为异常结果的患者比例高于没有自身抗体的1型糖尿病忠者，第三次检查时前者比例为74％，后者为39％，第四次检查时前者为71％，后者为25％。第一次和第二次检查时两组之间没有差异。研究者称，随访期间，有神经自身抗体的受试者出现心脏神经病变的危险性是其他受试者的7.5倍。上述试验结果表明，神经自身抗体在1型糖尿病患者神经功能紊乱的发生和进展过程中起关键作用。

有学者应用免疫组化的方法，发现糖尿病肾病肾组织中巨噬细胞和普通白细胞在中度肾小球硬化中显著增加，广泛浸润。有学者分析糖尿病肾病及未发展成肾病的糖尿病患者血清内新喋呤的量(一种细胞免疫激活物)及用间接免疫荧光区分白细胞抗原CD3、CD4、CD8、CD22、CD25的抗原，结果证明临床肾病期的DN患者伴有外周血单核细胞激活物(CD25.H αA-DR)的过度表达。而激活的淋巴细胞在DN发病的主要作用与淋巴细胞产生细胞内糖昔酶相关该酶能分解肾小球基底膜上皮细胞肝素硫酸盐的酶，从而使GMB的硫酸肝素糖蛋白丢失。

近年来发现，糖尿病肾病的发生与自身免疫紊乱有关。抗人T淋巴细胞CD3表面抗原单克隆抗体可抑制糖尿病肾病发生的自身免疫紊乱，从而对糖尿病肾病产生有益的治疗作用。

发明内容

本发明的首要发明目的在于提供抗人T淋巴细胞CD3表面抗原单克隆抗体在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用。

为完成本发明之目的，采用的技术方案为：

本发明涉及抗人T淋巴细胞CD3表面抗原单克隆抗体在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用。

其中，所述的抗人T淋巴细胞CD3表面抗原单克隆抗体为抗人T淋巴细胞CD3表面抗原的单克隆抗体。

所述的抗人T淋巴细胞CD3表面抗原单克隆抗体选自鼠源抗体、兔源抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人源性抗体也称为完全人源化抗体、小分子抗体。

所述人源化抗体是指将鼠源单克隆抗体分子的互补决定区序列移植到人抗体可变区框架中而制成的单克隆抗体。此抗体可明显降低由鼠源单克隆抗体所致的人抗鼠抗体反应(HAMA反应)。