[发明专利]2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一系列2-羟基噻吩并吡啶衍生物，本发明还公开了上述化合物的制备方法及其医药用途。

背景技术

心肌梗死是当今世界上致死率最高的的疾病之一，它主要是由冠状动脉血栓引起的。粥样硬化斑块破裂引起内皮损伤后，血小板会粘附于内皮下基质并互相聚集，形成一个趋血栓阻塞性的表面后进一步引起血管的阻塞(Nature Reviews，2010，9，154-169)。鉴于血小板在血栓形成过程中所起的关键作用，抗血小板聚集药物阿司匹林和氯吡格雷联合应用被认为是临床上治疗急性冠脉综合症的“标准治疗法”，但是临床数据表明有15％～40％的患者对该治疗方法是没有效果的，这样的患者发生支架置入后的血栓形成、心肌梗死的可能性相当大(Circulation，2000，102，624-629)。而且这两种抗血小板的一线药物都存在一些缺陷，首先阿司匹林作为抗血小板的基础治疗药，尽管历史悠久，但是存在着复发风险，即部分所谓存在“阿司匹林抵抗(也称为阿司匹林治疗反应变异)”的患者中不能有效抑制血小板聚集，估计占用药者的5％-60％(Mayo Clin Proc，2006，81：518-526)。氯吡格雷作为第二代P2Y₁₂受体拮抗剂，是目前世界范围内应用最为广泛的抗血小板凝集药物，氯吡格雷是一个前体药物，它在体内经过肝脏P450酶系的两步氧化代谢产生活性代谢物，活性代谢物与血小板表面P2Y₁₂受体形成共价结合，通过拮抗P2Y₁₂受体从而抑制血小板的凝集，氯吡格雷在临床上存在很多缺陷，包括起效时间比较长(大约在服药后6h)，消除时间较长(5-7天)，并且患者之间个体差异较大(Circulation.2004；109：166-171)，约有21％的患者存在“氯吡格雷抵抗”现象。

普拉格雷为第三代P2Y₁₂受体拮抗剂，它也是一个前体药物，需要肝脏CYP3A4代谢成活性产物后，不可逆地抑制P2Y₁₂受体。由于普拉格雷能快速代谢形成活性代谢物，并且将原来氯吡格雷甲酯结构改变为羰基环丙烷结构，避免了肝脏酯酶的酯解作用，因此其口服生物利用度较氯吡格雷大为提高(J Thromb Haemost.2007，5，1545-51)。临床试验也证明在健康志愿者中，冠心病患者中及在介入手术中，普拉格雷比氯吡格雷的标准剂量或更高剂量有更快速、更持续和更强的血小板抑制作用。虽然普拉格雷能更快速、更有效地抑制血小板聚集，但是其抗血小板作用越强也越容易引起出血。在共有13608名拟行冠脉介入治疗的中危至高危患者参加的普拉格雷三期临床TRITON-TIMI38试验中，相比较氯吡格雷治疗组，普拉格雷组主要出血发生率高，为2.4％对1.8％；并且威胁生命的出血普拉格雷组也高，为1.4％对0.9％(P＝0.01)，其中包括非致命性出血(1.1％对0.9％，P＝0.23)和致命性出血(0.4％对0.1％，P＝0.002)，所以，在急性冠脉综合征择期介入治疗中，普拉格雷比氯吡格雷虽能显著减少缺血事件的发生率，包括支架内血栓，但是其出血的危险性增加(N Eng J Med.2007357(20)：2001-2015)。普拉格雷的其他不良反应是血小板减少和中性粒细胞减少等。

专利US4051141、US4075215、US4529596、US5288726均公开了一系列四氢噻吩并吡啶类化合物，这类化合物均有抑制血小板聚集的能力。专利US5288726中公开了普拉格雷以及其结构类似物，并且在专利WO2004098713A2和WO2006135605A2中公开了普拉格雷药用盐的活性和制备方法，并声明普拉格雷的药用盐的活性要强于普拉格雷的游离碱，但是文中也指出普拉格雷盐酸盐很容易降解和被氧化，这就对其制备过程中的条件要求较高，包括温度、湿度、惰性气体环境等，从而给其制备过程以及贮存过程带来很大的困难。基于以上缺陷，开发既能减少冠脉血栓又可避免出血副作用，而且化学性质稳定、便于工业生产的抗血小板凝集药物，是当前该类药物开发的重点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述氯吡格雷和普拉格雷的不足之处，设计、合成新型2-羟基四氢噻吩并吡啶的各种酯类衍生物，以开发疗效好、副作用小且性质稳定的抗血小板凝集药物。

本发明公开了一系列通式I化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物，所示化合物具有良好的抑制血小板凝聚的作用。