[发明专利]一种甲氧头孢中间体7-MAC的制备方法

说明书

技术领域

本发明属甲氧头孢中间体领域，特别是涉及一种甲氧头孢中间体7-MAC的制备方法。

背景技术

甲氧头孢是指在头孢母核的7位氨基上有一个反式甲氧基的头孢菌素类，7位甲氧基的存在使得此类头孢菌素有较强的耐β-内酰胺酶的性能，对一些产生β-内酰胺酶的细菌有较强的抗菌能力。此类头孢菌素主要有头孢美唑，头孢替坦，头孢拉宗，头孢米诺等。7-α-甲氧基-7-氨基-3-甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二苯甲基酯(7-MAC)是这些头孢产品的关键母核。低污染，低成本合成7-MAC可为此类头孢新药的创新合成提供基础，社会及经济意义重大。7-MAC具有如下结构

目前7-MAC的获得途径主要有两种，一种是从甲氧头霉素C为原料合成，另一种为从7氨基-3-乙酰氧基头孢烷酸(7-ACA)为原料合成由于甲氧基头霉素C来源困难，而国内7-ACA充足而廉价，因此目前国内主要以此条路线获得7-ACA，相关的专利有：中国专利公开号CN101117337A、CN101696213A等。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种甲氧头孢中间体7-MAC的制备方法，该方法简单，成本低，效率高；所得产品的纯度高，性能优异。

本发明的一种甲氧头孢关键母核7-α-甲氧基-7-氨基-3-甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二苯甲基酯(简称7-MAC)的制备方法，包括：

(1)中间体IA(7-(D-5-氨基-5-羧基戊酰胺基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢西-4-羧酸)以头孢菌素C为原料和甲硫四氮唑反应得到

甲巯四氮唑溶解于乙腈中，降温至5℃-10℃，再加入BF₃乙醚溶液，缓慢多次加入头孢菌素C后缓慢升温至28℃-30℃，加入催化剂，保温搅拌2-3小时，冷至0℃-5℃，加入水和连二亚硫酸钠，调节pH＝3.5-4，5℃左右搅拌3-4小时，过滤干燥得到中间体IA；

(2)中间体IB(7-(D-5-氨基-5-羧酸二苯甲酯基戊酰胺基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢西-4-羧酸二苯甲酯)通过中间体IA与二苯重氮甲烷反应得到

上述中间体IA溶解于二氯甲烷中，20℃-25℃下加入二苯重氮甲烷，室温反应3-4小时，减压除去二氯甲烷，残留物加入甲醇，过滤干燥得到中间体IB；

(3)中间体IC(7-(D-5-氨基-5-羧酸二苯甲酯基戊酰胺基)-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢西-4-羧酸二苯甲酯)通过中间体IB与甲氧基试剂反应得到

上述中间体IB溶于二氯甲烷降温0℃-2℃加入三苯基膦，保持0℃-2℃搅拌30-60分钟，加入甲氧基试剂，4℃-5℃搅拌8.5-10小时，20分钟内加入醋酸，之后加入含氯化钠、连二亚硫酸钠的水溶液，体系分层，有机层减压浓缩，残留物用甲醇和环己烷的混合溶液重结晶，烘干得到中间体IC；

(4)7-MAC通过中间体IC在头孢菌素酰基转移酶作用下7位酰胺键断裂而得到

上述中间体IC加入磷酸盐缓冲液，调节pH＝8.6-8.9，体系澄清；加入头孢菌素酰基转移酶，25℃-30℃保温搅拌70-100分钟，滤去头孢菌素酰基转移酶，降温至0℃-5℃，二氯甲烷提取，分层有机相舍弃，加入连二亚硫酸钠，调节pH＝5.5-6.0加入晶种，继续调节至pH＝3.5，养晶30-60分钟后过滤干燥得到纯品。

所述步骤(1)中甲巯四氮唑与头孢菌素C的摩尔比为1∶1。

所述步骤(1)中头孢菌素C与BF₃乙醚溶液的摩尔体积比为1mol∶650ml。

所述步骤(1)中头孢菌素C与连二亚硫酸钠的摩尔比为3-4mol∶1mol。

所述步骤(1)中催化剂为甲磺酸，与头孢菌素C的摩尔比为1∶200。

所述步骤(2)中中间体IA与甲醇的摩尔体积比为1mol∶2000ml。

所述步骤(3)中中间体IB与三苯基膦的摩尔比为1∶1.2。

所述步骤(3)中中间体IB与醋酸的摩尔体积比为1∶200-300ml。

所述步骤(3)中中间体IB与连二亚硫酸钠的摩尔比为10∶1。

所述步骤(3)中重结晶溶剂为甲醇与环己烷的混合溶剂，甲醇与环己烷的体积比例为2∶1，中中间体IB与重结晶溶剂的质量体积比为1-2g∶9ml。

所述步骤(4)中磷酸盐缓冲液的浓度为0.05mol/L。

所述步骤(4)中中间体IC与头孢菌素酰基转移酶的质量比为9-10∶1。