[发明专利]一种温和条件下快速形成共价交联的水凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种水凝胶及其制备方法，特别涉及一种可在温和条件下快速形成共价交联的水凝胶及其制备方法。

背景技术

水凝胶（Hydrogel）是亲水性的聚合物的网状结构，不溶于水，但可以吸收和保留大量的水分，在水溶液中高度膨胀，具有良好的生物相容性和相似性。它们在医药生物领域可应用于外科封闭剂和粘合剂、药物释放、组织修复和组织工程。

现存的水凝胶系统通常是通过化学、或物理的作用形成。化学交联形成水的凝胶往往涉及到使用有毒的交联剂和游离基，并且，形成的水凝胶通常不能生物降解。另一方面，物理水凝胶通过非共价键的作用，比如，氢键、离子作用、疏水作用和相变而形成。这样形成的物理水凝胶比较脆弱。所以，要满足临床需要，不使用有毒试剂、在温和条件下形成共价交链的水凝胶，仍然面临着挑战。

水凝胶作为外科封闭剂已经应用于临床。作为外科手术的辅助手段，外科封闭剂在外科手术中用于止血，防沾粘和堵漏，广泛地应用于脑外科，心脏外科，胸，腹外科，神经外科等手术中。

目前，使用水凝胶的外科封闭剂产品可以分为三类：一类是以从哺乳动物的血液（牛血、猪血、或人血）中提取的血纤维蛋白原为成份的血纤维蛋白外科封闭剂，或牛的明胶蛋白质为成分的封闭剂。从哺乳动物的血液中提取的血纤维蛋白原(fibrinogen)在从哺乳动物血中提取的凝血酶(thrombin)的催化下交链形成高分子血纤维蛋白(fibrin)凝胶，比如Tisseel?、安可胶、倍绣。FloSeal?使用牛的明胶蛋白和凝血酶。此类产品属于来自血液的制品，存在着被致病生物污染的风险，比如，可能存在导致艾滋病、乙型肝炎、疯牛病、猪流感等疾病的病毒和致病源。另外，从猪和牛来源的蛋白质和凝血酶是异种蛋白，用于人体内可能会进发后果严重的免疫反应。

另一类外科封闭剂产品是使用动物来源的蛋白质在小分子醛类交联剂的作用下交联形成水凝胶，比如，使用己二醛和牛来源的明胶蛋白交联形成水凝胶。美国专利US5385606描述了使用牛血来源的白蛋白和己二醛交联形成水凝胶的方法。这类水凝胶除了存在被动物体内的致病生物污染和异种蛋白过敏的风险，使用的小分子醛类交联剂也有一定的毒性。

第三类外科封闭剂产品全部是由人工合成的具有生物相容性的高分子生物材料为成分组成。这类产品没有被致病生物污染和异种蛋白过敏的风险。

US 5410016描述了使用聚乙二醇和聚乳酸制备线形的嵌段共聚物，然后在其分子的两端通过酯键联接可以在光的激发下聚合交联的丙烯酸部分。这种分子两端含有丙烯酸酯的嵌段共聚物的水溶液涂在使用部位后在催化剂和光照下迅速原位形成水凝胶（FocalSeal^?）。这个作为外科封闭剂的FocalSeal^?水凝胶系统的不足之处在于实际操作中有些难以掌控。

US 6566406公开了一种由两种溶液组成的水凝胶：由四分枝的聚乙二醇的活化酸衍生物的溶液和一个短肽三赖氨酸（Lys-Lys-Lys）的溶液混合后原位聚合形成的外科封闭剂。这个原位形成的水凝胶系统，需要溶液的酸碱度（pH值）在9.5左右，才能快速形成水凝胶。在这样碱性的条件下，容易产生对局部刺激的作用和炎症反应。

US 6312725公开了一种由两种溶液混合在原位形成的水凝胶外科封闭剂产品（CoSeal^?）。这两种溶液分别为端基为活化酸衍生物的四分枝聚乙二醇的溶液和端基为巯基的四分枝聚乙二醇的溶液，混合后通过形成硫脂而原位聚合形成水凝胶。这种水凝胶CoSeal^?的不足之处除了需要溶液的酸碱度（pH值）在9.6才能快速形成水凝胶也具有局部刺激作用和引发炎症反应外，由于硫脂键在水溶液中的易被水解而不稳定，通过硫脂键交联形成的水凝胶稳定性较差而发挥作用的时间较短。