[发明专利]一种含依达拉奉化合物的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种脑保护剂的制剂，具体涉及一种含依达拉奉化合物的药物组合物及其制备方法。

背景技术

依达拉奉(Edaravone)，又名：依达拉丰、MC-971，结构见式I，中文化学名称为：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，英文名称为：3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one，CAS登记号为89-25-8。

式I

本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭、无味，熔点127.5～128.5℃，急性毒性LD50(mg/kg)：2012(皮下注射)，3500(口服)。

依达拉奉是一种脑保护剂(自由基清除剂)。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床上主要用于治疗脑梗塞引起的神经病变。

依达拉奉现有上市剂型为注射剂，注射剂的含量为20ml：30mg，剂量为每日两次，30mg/次，加入适量生理盐水稀释后静脉滴注，30分钟内滴完，一个疗程为14天。尽可能在发病后24小时内开始给药。

据日本临床病例569例观察，26例(4.57％)出现不良反应。主要表现为肝功能异常16次(2.81％)，皮疹4次(0.70％)。569例中临床检测值异常变化的有122例(21.4％)，主要是AST上升7.71％(43/558)、ALT上升8.23％(46/559)等肝功能检测值异常。

由于依达拉奉的主环是五元环的酮，羰基与N相邻，2号位的N连着不饱和键，很容易发生氧化，因此这个分子结构很不稳定，遇到氧就会氧化成没有活性的物质，且易产生高分子杂质，对人体造成伤害；为了克服这个问题，目前临床应用的依达拉奉注射剂为20ml：30mg的水针剂，并在处方中加入了L-半胱氨酸和亚硫酸氢钠作为抗氧剂，制备过程中冲入氮气，有效地提高了依达拉奉水针剂的稳定性，然而长期放置后，稳定性差，会发生降解，并且这种水针需要在临用前加入适量生理盐水中稀释后静脉滴注，使用起来及其不便。

该药物由日本三菱制药株式会社开发，其专利WO02092082A1公开了一种高浓度的依达拉奉注射液的处方，其中助溶剂为乙醇，螯合剂为乙二胺、乙二胺四乙酸钙二钠或乙二胺四乙酸二钠，提高了依拉达奉注射液的稳定性，但是在长期储存和高温条件下，该注射液的稳定性仍然不理想。

200910008480.5，名称为一种依达拉奉与烟酰胺的药物组合物及其制备方法，公开了依达拉奉和烟酰胺、亚硫酸氢钠、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物，其中烟酰胺是无臭或几乎无臭，味苦，在水或乙醇中易溶，在甘油中溶解的固体，能在一定pH的范围内，加入提高依达拉奉在水溶液中的溶解度和稳定性，单独的使用依达拉奉、亚硫酸氢钠、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物制备的药物组合物，稳定性较差。

上述文献并没有提到L-半胱氨酸盐酸盐、无水亚硫酸钠联合应用于依达拉奉的报道，经过检索发现经过检索发现中国专利02809723.8中，其公开了对比例7，由一种由依达拉奉、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物和亚硫酸氢钠、磷酸和溶剂乙醇制备的注射液，该注射液60℃保存一个月后，有关物明显增加，稳定性差，因此该专利采用螯合剂如乙二胺四醋酸二钠，可增加依达拉奉的长期稳定性。

03157562.5中公开了甘草酸单铵、L-半胱氨酸盐酸盐、氯化钠、无水亚硫酸钠、乙二胺四醋酸二钠组成的注射液，不仅增加了保肝作用，而且该产品制得的注射液稳定性好。但是将该处方应用于本发明发现，虽然增加了乙二胺四醋酸二钠，但是稳定性依然较差。

发明人也提供了一种可以增加依达拉奉稳定性的药物组合物。

发明内容

本发明提供的可以增加活性成分稳定性的含依达拉奉化合物的药物组合物。

本发明提供的一种含依达拉奉化合物的药物组合物，由依达拉奉、L-半胱氨酸盐酸盐、无水亚硫酸钠、氯化钠和注射用水组成。

本发明提供的含依达拉奉化合物的药物组合物，优选地，每20ml该药物组合物中含依达拉奉300、L-半胱氨酸盐酸盐20-50、无水亚硫酸钠15-40、氯化钠100-600，其余为注射用水。

本发明提供的含依达拉奉化合物的药物组合物，进一步优选，每20ml该药物组合物中含依达拉奉300、L-半胱氨酸盐酸盐25-40、无水亚硫酸钠20-40、氯化钠150-500，其余为注射用水。