[发明专利]一种盐酸可乐定缓释微丸制剂

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及盐酸可乐定的缓释制剂及其制备方法。

背景技术

盐酸可乐定，其化学名为：2-〔(2，6-二氯苯基)亚氨基〕咪唑烷盐酸盐。是一种抗高血压药，在胃肠道有很好的吸收，口服后70％～80％吸收，并很快分布到各器官，组织内药物浓度比血浆中高，能通过血脑屏障蓄积于脑组织。蛋白结合率为20％～40％。口服后半小时到1小时发挥降压作用，3～5小时血药浓度达峰值，一般为1.35ng/ml，作用持续时间6～8小时。消除半衰期为12.7(6～23)小时，肾功能不全时延长。表观分布容积为2.1±0.4L/kg。肌酐清除率3.1±1.2ml/(min.kg)。在肝脏代谢，约50％吸收的剂量经肝内转化。40％～60％以原形于24小时内经肾排泄，20％经肝肠循环由胆汁排出。

目前，盐酸可乐定已上市制剂仅为口服速释片剂、滴丸、注射液及透皮贴，规格为75μg/片；市场上还没有盐酸可乐定缓释制剂上市，临床常用给药剂量和给药方法为：起始剂量0.1mg，一日2次；需要时隔2～4天递增，每日0.1～0.2mg。常用维持剂量为0.3～0.9mg/日，分2～4次口服。

高血压患者需长期用药，每天服药次数过多，会造给用药依从性造成较大障碍，并可能出现漏服现象，从而影响疗效。

发明内容

本发明盐酸可乐定缓释微丸胶囊通过膜控缓释技术可使药物在体缓慢释放，延长药物在体内半衰期和作用时间，最终达到减少用药次数，同时还可使体内血药浓度更高平稳，降低不良反应发生率，增加疗效。

本发明的盐酸可乐定缓释微丸制剂，由内到外依次包括空白丸芯、含有盐酸可乐定的药物层、隔离层包衣膜和缓释包衣膜。

发明人在研究中发现，将盐酸可乐定按目前一般的缓释微丸制备方法对它进行缓释包衣，缓释包衣膜由缓释剂、增塑剂和抗粘剂组成。但试验证明：当缓释包衣层增重范围在3％-15％时，随包衣增重的加大，处方释放度相应减慢。当缓释包衣增重在3％-5％时，主成分释放完全，但前期释放过快，4h内主药即释放超过80％，不能达到缓释效果。

当缓释包衣增重在10％-15％时，主成分前期释放较慢，但24h内主药释放不完全，累积释放低于60％。

当缓释包衣增重在7％-8％时，主成分前期释放速度较合适，但24h内主药释放略低，累积释放大于70％，但低于80％，药物释放未完全。结果见表1和表2：

表1  盐酸可乐定微丸缓释层包衣液为乙基纤维素-单层不加致孔剂的处方

表2  处方1～6微丸的平均累积释放度

为了克服上述缺陷，发明人在缓释层包衣材料中添加了致孔剂，结果也有一定的不足，比如，当缓释包衣层增重7％时，加入致孔剂低于缓释包衣膜总重的0.2％时，与不加致孔剂时相比，对药物释放速度无显著改变，致孔剂用量达到0.2％时，前期释放速度略快，2h大于40％，高于设计要求，当致孔剂达到0.5％时，药物前期释放速度过快，存在突释现象。

包衣增重8％时，加入致孔剂低于0.2％时，与不加致孔剂时相比，对药物释放速度无显著改变，致孔剂用量达到0.2％时，前期释放速度较合适，但24h释放不足80％，当致孔剂达到0.5％时，药物24h释放度高于80％，但前期释放速度略快。见表3、表4：

表3  缓释层包衣液为乙基纤维素-单层加致孔剂的处方

表4  处方7～12微丸制剂的平均累积释放度

综合考虑，发明人独创性的进行两次包衣，即先包含致孔剂的缓释层，外层再包不含致孔剂的包衣层，在此基础上，申请人进一步深入研究，找到了最适合盐酸可乐定微丸的缓释包衣方案，药物释放既平缓又完全，达到预期效果。

本发明的技术方案如下：盐酸可乐定缓释微丸制剂，由内到外依次包括空白丸芯、含有盐酸可乐定的药物层、隔离层包衣膜和缓释包衣膜，其特征是：缓释包衣膜分两层，内层缓释包衣膜含致孔剂，外层缓释包衣膜不含致孔剂，内外层缓释包衣重量比为1∶1～2∶5，内外层缓释包衣共增重7％-8％。

其中内层缓释包衣膜优选由缓释剂、增塑剂、致孔剂和抗粘剂组成，外层缓释包衣膜优选由缓释剂、增塑剂和抗粘剂组成。

内层缓释包衣膜中缓释剂、增塑剂、抗粘剂和致孔剂的重量比优选80～60∶10～16∶15～25∶2。

外层缓释包衣膜中缓释剂、增塑剂和抗粘剂的重量比优选80～60∶10～16∶15～25。

上述制备的盐酸可乐定缓释微丸经胶囊填充后即为盐酸可乐定缓释微丸胶囊。