[发明专利]具有酪氨酸酶抑制活性的紫罗兰酮类衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域：

本发明涉及从防己科古山龙属植物古山龙中分离制备得到的一类紫罗兰酮类衍生物，其制备，及其作为新的酪氨酸酶抑制剂，在医药、食品、日用化工领域中的应用。

技术背景：

随着人民生活水平和审美标准的提高，人们对拥有健康美白的肌肤要求日益增加。所以，近些年皮肤美白类化妆品市场的开发日趋重视，美白化妆品已成为护肤类化妆品的主流品种之一，其消费市场在不断扩大。研究表明，人类皮肤的颜色取决于黑色素的含量与分布，当黑色素过速增长和分布不均时，就会造成局部皮肤过黑及色素沉着，从而产生人体雀斑、褐斑等黑色素过度沉积等疾病。而酪氨酸酶是黑素生物合成途径中的主要限速酶。酪氨酸经酪氨酸酶催化氧化生成多巴，多巴醌，并进而氧化聚合生成黑色素。目前常用美白化妆品的主要机理是通过抑制酪氨酸酶活性或阻断酪氨酸氧化生成黑色素，从而减少黑色素的生成而达到美白皮肤的效果。因此美白剂对酪氨酸酶活性抑制率的高低成为衡量该美白剂美白效果的重要指标。

目前已有多种酪氨酸酶抑制剂用于改善或治疗皮肤色斑，并已商品化，但尚不能满足日益扩大的消费市场的需要，而且各自都存在一定的问题。其中，L-抗坏血酸的稳定性差，曲酸的效果也不理想。氢酮虽有一定效果，但其化学性质不稳定，容易氧化变色，引起皮肤永久性白斑，且具有很强的细胞毒性，而被许多国家禁止在化妆品中使用。维生素C和熊果苷是当前美白化妆品中比较常用的添加物。但是维生素C同样非常不稳定，无法直接添加到产品中，通常采用维生素C的衍生物。而熊果苷在近年来的研究中也发现其具有抑制酪氨酸酶活性，在活性剂量下不具细胞毒性，而被开发成为商品，然而其增白效果并不理想，同时不是非常稳定。所以，有效的黑色素生成抑制剂和增白剂有着广阔的消费市场。

而在当今社会化妆品回归“纯天然”的趋势下，天然的美白护肤已占据主流。所以筛纯天然的植物全美白剂是美白护肤品重要方向。近年来，从微生物和植物药中分离天然的酪氨酸酶抑制剂已得到人们的普遍关注。它不但用于色素增加性皮肤病(黄褐斑、雀斑等)的临床治疗，而且可用于化妆品使肤色增白。因此，寻找活性高、安全的酪氨酸酶抑制剂仍是目前研究的一个热点。

此外，果蔬鱼虾类保鲜是当前我国农、水产品面临的一个迫待解决的问题，由于其得不到及时有效的保鲜方法的处理，每年给国家经济带来巨大的损失。而研究表明，酪氨酸酶参与了许多果蔬鱼虾的褐变反应，是这些果蔬鱼虾变褐生斑的主要原因。因此，通过寻找酪氨酸酶的特效抑制剂用于果蔬鱼虾保鲜是一种可取的有效方法。

古山龙(Arcangelisia gusanlung H.S.Lo)，别名黄连藤，为防己科古山龙属植物，以藤茎及根入药。本属植物全球仅有3种，我国仅产1种，主要分布于海南、广东、广西等省区。古山龙味苦，具有清热利湿，解毒止痛的功效，主要用于治疗肠炎，疟疾，细菌性痢疾，扁桃体炎，支气管炎，血压，神经性头痛，湿疹，皮炎，阴道炎等。古山龙的化学研究始于19世纪80年代，主要含有原小檗碱类化学成分，药理活性研究几乎为空白。鉴于古山龙在民间的应用比较广泛，而且其资源丰富，具有一定的开发价值。

发明内容：

本发明的目的是提供一类具有酪氨酸酶抑制作用的紫罗兰酮类衍生物，提供了紫罗兰酮类衍生物从防己古山龙属植物古山龙中分离制备的方法，及其在美白护肤中的应用。

本发明从古山龙藤茎中提取分离得到的具有酪氨酸酶抑制作用的紫罗兰酮类衍生物，由以下通式(Ⅰ)和(Ⅱ)表示：

其中R₁，R₂为H或OH，R₃为H或者糖链(包括五碳糖，六碳糖，糖醛酸化，氨基化糖基，糖基数量为1～3个，糖链可为直链或支链)。C-6和C-9的绝对构型可以相同也可以不同。

对于结构通式(Ⅰ)：优选R₁，R₂为H，R₃为α-L-吡喃鼠李糖(1″→2′)-O-β-D-吡喃葡萄糖基，6位为S构型，9位为R构型时，化学名为(6S，9R)-3-oxo-α-ionyl-9-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1″→2′)-β-D-glucopyranoside，为化合物1，化学结构式为：