[发明专利]抗菌药利奈唑胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化合物制备技术领域，更确切地说是抗菌药利奈唑胺的制备方法。

背景技术

利奈唑胺(Linezolid，Zyvox，U-100766，PNU-100766，利奈哇酮，吗琳噁酮)为新型噁唑烷酮类抗菌药，由美国Pharmacia&Upjohn公司研究开发，2000年4月18日被美国FDA批准上市。

近年来，抗生素的广泛使用甚至滥用，使细菌的耐药性日益严重，耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)，耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)，耐霉素肺炎链球菌(PRSP)，多重耐药性结核杆菌，尤其是耐万古霉素肠球菌(VRE)的出现，给临床治疗造成了困难。为了解决耐药菌感染问题，世界上许多制药公司和药物化学家正努力研制、设计筛选具有新化学结构，新作用机制或新作用靶点的新型抗菌药。利奈唑胺是历经30多年的研究而开发出的新一类抗菌药物。

该类药物结构新颖，作用机制独特，主要抑制细菌蛋白合成的早期阶段，它选择作用于50s核糖体亚单位上与30s亚基的结合点，以阻止70s起始复物的形成，从而抑制细菌蛋白质的合成。这种全新的作用机制使得噁唑烷酮(oxazolidinone)类抗菌药与其他抗菌药物无交叉耐药性而备受国内外医药界关注，在治疗耐多种药物的革兰氏阳性菌和结核杆菌感染方面显示出极好的前景，有望成为继磺胺类，喹诺酮类之后又一大类新型合成抗菌药。所以近年来，国内外众多研究者对其类似物研究较多，旨在研发出具有自己知识产权的活类似物。

利奈唑胺(Linezolid），化学名为(S)-N-((3-(3-氟-4-（4-吗琳基)苯基）-2-氧代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺)，其结构式如下：

文献报道的利奈唑胺合成方法1由Brickner SJ等报道，方法过程中使用到正丁基锂-78℃超低温条件以及具爆炸性的叠氮化钠，不适合工业化生产。

合成方法2由徐光宇等报道，该路线是以方法一为基础，虽然避开了正丁基锂条件，但是路线中中间体11不易得到，同时存在使用叠氮化钠的情况，不适合工业化生产；另外黄强，Moran-Ramallal R，等也分别报道了类似以方法1为基础的合成方法，同样由于中间体不易得到以及存在使用叠氮化钠的情况，不适合工业化生产。

合成方法3由Lohray BB等报到，该方法原料不易得到，整个路线包含多次手型转换，且依然使用叠氮化钠等易燃易爆试剂，需柱层析纯化，工业化生产成本较高，不适合工业化生产；

合成方法4由Immrodino RJ等报道，该方法原料无法购买，无法完成工业化生产。

合成方法5由余德胜等报道，该方法原料不易得到且使用到了叠氮化钠，不适合工业化生产。

合成方法6由Madhusudhan G等报道，该方法过程繁复，使用到了叠氮化钠，乙硫醇等原料，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的所要解决的问题是提供一种抗菌药物利奈唑胺的制备方法，该方法操作简便，反应时间较短，收率较高，适合工业化生产。

本发明提供的技术方案是：利奈唑胺的制备方法，包括以下步骤： N-苄氧羟基-3-氟-4-吗啉基苯胺与（S）-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺在溶剂中经缩合反应后纯化得到利奈唑胺，所述缩合剂为叔丁醇锂，所述溶剂为二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷的混合溶剂，二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷的体积比为：7-9：0.8-1.2：75-85。

N-苄氧羟基-3-氟-4-吗啉基苯胺、叔丁醇锂和（S）-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺用量摩尔比为1-1.2：6.0-6.4：1.4-1.8;更佳摩尔比为1：6.2：1.6。

本发明制备过程中使用的叔丁醇锂可采用国产工业级别制品，且在使用过程中直接固体使用。

所述缩合反应为：在容器中加入N-苄氧羟基-3-氟-4-吗啉基苯胺，二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷和叔丁醇锂，搅拌，加入（S）-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺， 35-45℃保温反应8－14小时。

所述纯化为：依次加入饱和NH₄Cl、水、饱和食盐水，静置分层，分出有机层，馏干溶剂，得油状物，油状物经乙酸乙酯精制，干燥，得白色利奈唑胺固体。