[发明专利]温度敏感型嵌段共聚物及其水凝胶和其用途

说明书

技术领域

本发明涉及温度敏感型嵌段共聚物及其水凝胶和其用途。

背景技术

某些高分子材料的水溶液随温度的升高而发生相转变，由室温下自由流动的液体状态转变为较高温度(如生理温度)下不流动的固体或半固体状态，形成所谓的高分子水凝胶----温度敏感原位凝胶。近年来，由于其良好的生物相容性、与用药部位尤其是粘膜组织亲和力强、滞留时间长、良好的控制释药性能，温敏型凝胶在生物、医学、药学领域备受关注。凝胶化过程不涉及任何有机溶剂，且固化成型不受病患部位几何形状的限制，温敏型高分子水凝胶是理想的药物控制释放系统和组织工程支架材料。目前专利和文献资料报道的温敏型凝胶的高分子材料主要有两类：一类为泊洛沙姆，即聚氧乙烯(PEO)-聚氧炳烯(PPO)-聚氧乙烯(PEO)三嵌段共聚物PEO-PPO-PEO，主要是泊洛沙姆407，如CN1230108A、CN101444477A、CN101185650A、CN1377706A、CN02109503.5、CN100422268C、CN101342142A、CN1593386A。虽然泊洛沙姆具有良好的生物相容性、安全性和无刺激过敏性，但其不可生物降解，且用量很大，成本高。另一类是以聚乙二醇为亲水链段、可降解聚酯为疏水链段的两亲性嵌段共聚物，如US5702717、US6004573、US6117949、US6201072、US200276431和US2006034889公开了聚酯-聚乙二醇-聚酯、聚乙二醇-聚酯-聚乙二醇，它们具有温敏性质，可形成温敏原位凝胶。而以聚(2-烷基-2-噁唑啉)(PAOz)，例如聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEOz)为亲水链段的嵌段共聚物温敏原位凝胶材料尚未见报道。

发明内容

一方面，本发明的目的是提供一种具有温敏性质的可生物降解的嵌段共聚物。该共聚物具有良好的生物相容性，其制备方法简单，具有随温度变化从溶液到凝胶转变的特性。该嵌段共聚物是由聚(2-烷基-2-噁唑啉)(PAOz)嵌段B与聚酯(PE)嵌段A组成的BAB、ABA型的嵌段共聚物或包含BAB、ABA型嵌段的共聚物。其中，所述的PAOz嵌段的数均分子量为300～20000；PE嵌段的数均分子量为500～10000；PE嵌段的数均分子量与PAOz嵌段的数均分质量的比值为0.3～2.5。优选PAOz嵌段的数均分子量为500～15000；PE嵌段的数均分子量为800～8000；PE嵌段的数均分子量与PAOz嵌段的数均分子量的比值为0.8～2。更优选PAOz嵌段的数均分子量为800～5000；PE嵌段的数均分子量为1000～5000；PE嵌段的数均分子量与PAOz嵌段的数均分子量的比值为1～1.6。

所述的聚(2-烷基-2-噁唑啉)(PAOz)嵌段中的烷基包括含有1-6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基，优选甲基、乙基、正丙基，更优选甲基、乙基。

所述的PE嵌段包括聚乳酸、聚己内酯、聚丁内酯、聚戊内酯、聚丙交脂乙交酯。

另一方面，本发明的目的是提供上述的PAOz-PE-PAOz三嵌段(BAB)共聚物的制备方法，其特征在于包括以下过程：

(1)将2-烷基-2-噁唑啉、乙腈、对甲苯磺酸甲酯依次加入到预先干燥并充氮气的反应瓶中。然后置于80℃油浴中，搅拌反应30h。冷却后，向反应瓶中加入KOH的甲醇溶液后，继续反应4h。通过旋转蒸发除去溶剂，残余物用THF溶解，过硅胶柱以除去对甲苯磺酸盐。流出液倒入过量的冷乙醚中沉淀、抽滤，然后真空干燥12h，得到PAOz-OH粉末。

(2)将(1)得到的PAOz-OH溶于精制的氯苯中，在氮气氛下加入聚酯的单体，加入辛酸亚锡，在140℃温度下反应24h。将反应液倒入过量的乙醚中沉淀、过滤，在室温下真空干燥12h，得到二嵌段共聚物PAOz-PE。

(3)将(2)得到的PAOz-PE和4-二甲氨基吡啶溶于二氯甲烷中，并用冰水混合物冷却至0℃，然后将交联剂(如：己二酰氯，二异氰酸酯，等等)的二氯甲烷溶液滴入上述溶液中，回流反应48h；反应后的溶液用水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，乙醚中沉淀，真空干燥即得本发明的三嵌段共聚物PAOz-PE-PAOz。

另一方面，本发明的目的是提供上述的PE-PAOz-PE三嵌段(ABA)共聚物的制备方法，其特征在于包括以下过程：