[发明专利]萨洒皂草配基的多晶型物

说明书

本申请是申请日为2005年11月4日，申请号为200580037705.X，发明名称为“萨洒皂草配基的多晶型物”的申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及一种新颖的萨洒皂草配基(sarsasapogenin)非晶形和结晶形式及其水合物与溶剂化物。

发明背景

一些有机化合物可以依据数种多晶型形式(polymorphic forms)或结晶习性而结晶，可包含化合物的溶剂化合物、水合物或其组合。或者，此化合物、溶剂化合物或水合物可沉淀形成非晶形固体。

药剂产物的稳定性及生物可利用性(bioavailability)可能依据存在的多晶型形式而改变。因此，结晶形式的选择对药物研发来说是很关键的(Brittain，Pharm.Tech.pp.50-52，1994；Yu et al，Pharm，Sqi，Technol.Today，1，pp.118 to 127，1998；Byrn et al，Chem.Mater，6，pp.1148 to 1158，1994；Byrn et al.，Pharm.Res.，12，pp.945 to 954，1995；Henk et al.，Pharm，Ind，59，pp.165to 169，1997)

萨洒皂草配基是A/B-顺式螺旋甾烷类固醇皂草配基(A/B-cis spirostane steroidal sapogenin)，具有下列结构：

已知有衍生物，其中值得一提的是与A(左端)环第三个碳原子自由OH基团所形成的酯，例如羧酸酯，如萨洒皂草配基醋酸酯。

萨洒皂草配基及其衍生物已被证明为对人类及脊椎动物有价值的医疗剂，也可用于非医疗性的人类及非人类动物的治疗，参见如，美国专利No/4680289(使用萨洒皂草配基对抗肥胖及糖尿病肥胖症)；Yi等人，Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds，315to 320，1997(Ed，J R Heys and D G Melillo)(使用萨洒皂草配基对抗老年痴呆)；WO-A-99/48507(使用萨洒皂草配基对抗具有细胞膜结合(membrane-bound)受体数量或功能缺陷特征的症状)；WO-A-01/23406及WO-A-01/49703(使用萨洒皂草配基衍生物对抗认知功能障碍相关症状，包含在心智健康人类及动物中强化认知功能的非医疗使用)；及WOA-02/079221与WO-A-03/082893(使用萨洒皂草配基及其衍生物对抗非认知性神经变性、非认知性神经肌(neuromuscular)变性、运动知觉(motor-sensory)神经变性及缺乏认知的受体功能丧失、神经及神经肌损伤)。

另外，已知萨洒皂草配基是制备其它类固醇化合物的重要前体。

已知从丙酮将萨洒皂草配基再结晶，可获得大型棱柱结晶，其熔点在199-199.5℃(Simpson and Jacobs，J.Biol Chem.，105，501to 510，1934)。

从丙酮将萨洒皂草配基再结晶，获得具有199.5-200℃熔点的产物，与从乙醇再结晶是一样的(Simpson and Jacobs，J.Biol Chew.，109，573 to584，1935)。这些作者指出，从醋酸乙酯再结晶的产物具有194-195℃的熔点，并且，由于元素分析数据符合C₂₇H₄₄O₃的分子式，认为这是多晶型现象(polymorphism)所致。

在J.Am.Chem，Soc.pp.846-851，1939中，Marker等人指出萨洒皂草配基具有200℃的熔点。

Marker等人(J.Am.Chem.Soc.65，pp.1199 to 1209，1943，at p.1207)公布，萨洒皂草配基醋酸酯显示多晶型态，熔点介于126-129及138-142℃。不同来源的萨洒皂草配基的熔点总是落在199～202℃之间。然而，并未说明再结晶溶剂，且此文章没有提及萨洒皂草配基的多晶型形式。

在J.Am.Chem.Soc.77，pp.5661-5665，1955中，Wall等人公布，萨洒皂草配基从丙酮结晶成盘状，熔点为200℃。

Scheer等人从轻石油结晶出萨洒皂草配基醋酸乙酯，并观察到198-199℃的熔点(Scheer et al.，J.Am.Chem.Soc.，77，pp.641-646，1955)。