[发明专利]“单一的复合药”：手性含氮杂环酯、合成法及其在制备低毒性CB1受体抑制剂中的应用

说明书

技术领域

本发明提出“单一的复合药”理念，具体涉一种单一的复合药：手性含氮杂环酯(具有手性的CB1受体抑制剂)、其制备方法及在制备低毒性CB1受体抑制剂的应用(医学用途)，特别是涉及一类手性的、低毒性的CB1受体抑制剂，它们同时具有二芳基取代的吡唑结构基元和具有手性的含氮杂环的酯类结构，及其生理上可接受的盐或溶剂化物；本发明涉及它们的制备方法及其在制备戒毒、减肥、糖尿病治疗、或预防心血管系统疾病的药物中的应用，乃至一切与CB1受体抑制剂相关的医学方面的用途。

背景技术

法国Sanofi-Aventis公司的产品利莫那班(Rimonabant)是全世界第一个走上市场的CB1受体抑制剂，其医疗作用涉及中枢神经系统和外周的胃肠道系统，不仅能对抗药物依赖(毒瘾)，能抑制酒瘾或烟瘾，还能提高人体对于胰岛素的敏感性，促进糖代谢，有助于糖尿病的治疗，还能抑制食欲，在减肥的同时使病人体内的高酯密度胆固醇水平提高而低脂密度胆固醇水平降低。如此多姿多彩的药理作用激起了药学家强烈的兴趣。但在欧盟上市不久，它导致抑郁的毒副作用即在美国受到重视，并在欧盟的应用中逐渐彰显，终于在2008年10月从欧盟下市，与其相似的溴乙那班(Surinabant)也停止研究。

在研究沉寂了一段短时间后，人们已经将CB1受体抑制剂的研究重点转向如何降低毒性。本专利的发明者开发出氨基酸(申请号201010187654.1)^[2]和3-羟基哌啶(申请号201110027174.3)^[3]两个新的系列，试验显示，他们的毒性可以非常之低。本专利提出并要求专利申请(申请号201110027174.3)^[3]中所没有提及的，对于3-羟基哌啶酯系列的研究成果。

参考文献：

[1]Pyrazole derivatives，method of preparing them and pharmaceutical compositions in which theyare present；Francis Barth；Pierre Casellas，et al；Sanofi，Paris，France；USP 5,624,941.这里所列出的IC₅₀数值是本研究中的测定值。

[2]范如霖；中国专利申请201010187654.1。

[3]范如霖；中国专利申请201110027174.3。

发明内容

本发明的目的是提供一种单一的复合药：手性含氮杂环酯及其生理上可接受的盐或溶剂化物、其制备方法及其在制备低毒性CB1受体抑制剂上的应用。

本发明所要解决的技术问题之一，在于提供一种手性的、毒性极低的“单一的复合药”CB1受体抑制剂，具体是提供一类兼具手性酯基取代的含氮杂环和二芳基取代的吡唑结构的CB1受体抑制剂。

本发明所要解决的技术问题之二，在于提供一种手性的、毒性极低的“单一的复合药”CB1受体抑制剂的制备方法，即提供一种毒性极低的、具有手性酯基取代的含氮杂环和二芳基取代吡唑结构的CB1受体抑制剂的制备方法。

本发明所要解决的技术问题之三，在于提供低毒性的、具有手性酯基取代的含氮杂环和二芳基取代吡唑结构的“单一的复合药”CB1受体抑制剂在制备戒毒、减肥、糖尿病、治疗或预防心血管系统疾病药物中的应用，乃至一切与CB1受体抑制剂相关的医学方面的用途，即提供一种低毒性的、兼具二芳基取代的吡唑和酯基手性取代的含氮杂环这2种结构基元的CB1受体抑制剂在制备戒毒、减肥、糖尿病、治疗或预防心血管系统疾病药物中的应用，乃至一切与CB1受体抑制剂相关的医学方面的用途。

本发明提供的CB1受体抑制剂可用于戒毒、减肥及糖尿病治疗，具有与利莫那班相当的体外活性，其毒性比利莫那班明显降低，可以克服其它现有的CB1受体抑制剂所表现出的毒性和副作用。

完成本申请第一个发明任务的技术方案是：一种单一的复合药，手性含氮杂环酯及其生理上可接受的盐或溶剂化物，该手性的含氮杂环酯是一种具有手性酯基取代的含氮杂环的CB1受体抑制剂，它们在体外是“单一的”化合物，一旦进入体内则转化为2种，甚至3种药理作用强度不同，作用重点不同，甚至作用性质也不相同的“复合药”，它们是一种低毒性的、手性的含氮杂环酯及其生理上可接受的盐或溶剂化物，其结构如通式(I)所示：

(I)

该通式(I)中的R₁为1，5-双取代苯基-4-R₄-吡唑-3-基，其结构用通式(II)表达：