[发明专利]CA-4衍生物、其制法及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类Combretastatin A-4衍生物、它们的制备方法、以及对肿瘤血管抑制作用。

背景技术

Combretastatin A-4(简称CA-4)是Combretastatins类化合物中抗肿瘤活性最好的物质之一，它是从南非树木Combretum Caffnom中分离出来的，能利用肿瘤组织与正常组织内皮细胞的生理差异，选择性地抑制肿瘤微管蛋白活性，改变其内皮细胞的骨架结构与形态，增强其血管渗透性、扰乱血流，从而引起肿瘤血管内皮细胞凋亡，导致次级肿瘤细胞死亡。然而CA-4的水溶性非常差，限制了其临床应用。而其水溶性前药CA-4磷酸二钠盐(CA-4P)已进入III期临床阶段。

根据作用机制，目前临床使用的抗肿瘤药物主要有以下四类：①直接作用于DNA的药物；②干扰DNA合成的药物；③抗有丝分裂的药物；④基于肿瘤信号传导通路的药物。前两种药物的作用强，但缺乏选择性，毒副作用大。抗有丝分裂药物作用于微管蛋白，微管蛋白抑制剂(如：长春碱和紫杉醇类)作为抗肿瘤药物在临床上取得了良好的疗效，但也存在抗瘤谱窄、毒性较大、较易产生耐药性等缺点。但某些微管蛋白抑制剂在使用间隙或停药后，原本受到抑制的正常细胞在药物代谢或清除后可恢复细胞周期，而在某些肿瘤细胞由于突变损害过早地灭活纺锤体检查点而使肿瘤细胞停止分裂，从而显示出一定的选择性。基于肿瘤信号传导机制(靶向)的抗肿瘤药物具有毒性低、副作用少等优点。但由于存在血管生成援救反应以及癌症基因突变的易发性和复杂性，导致目前已有的基于肿瘤信号传导通路的单靶点或多靶点TAI易产生耐药性，从而影响它们的临床使用效果。因此，开发基于不同作用机制的多靶点血管生成抑制剂，有可能获得高效、低毒、低耐药性的新型抗肿瘤药物。

发明内容

本发明公开了一类通式I的化合物及其水合物，其结构特征是CA-4分子中的羟基通过丁二酸(或丙二酸、戊二酸或己二酸)连接臂与氨基糖分子中的氨基偶联，得到多靶点血管生成抑制剂。药理实验显示，本发明的化合物对人脐静脉内皮细胞增殖具有较强的抑制作用。因此，本发明的式I化合物及其含结晶水的化合物可以用于治疗各种与血管生成相关的疾病，这些疾病包括各种癌症和慢性炎症，以及其它血管原性的疾病。

本发明的化合物通式I如下：

其中G-NH-代表以下任一结构：

其中G-NH-优选代表以下任一结构：

G-NH-进一步优选代表以下任一结构：

其中n代表：0、1、2或3。

n优选代表：1或2。

n进一步优选代表：1。

本发明化合物的水合物也具有与化合物同样的疗效，其中的水合物以结晶水的形式存在，结晶水的摩尔当量从0.5到10。

本发明部分化合物是：

N-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-((Z)2’-甲氧基-5’-(3”，4”，5”-三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-3-氧代丙酰胺(I-1)

N-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-((Z)2’-甲氧基-5’-(3”，4”，5”-三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-4-氧代丁酰胺(I-2)

N-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-((Z)2’-甲氧基-5’-(3”，4”，5”-三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-5-氧代戊酰胺(I-3)

N-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-3-((Z)2’-甲氧基-5’-(3”，4”，5”-三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)3-氧代丙酰胺(I-4)

N-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-4-((Z)2’-甲氧基-5’-(3”，4”，5”-三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-4-氧代丁酰胺(I-5)

N-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-5-((Z)2’-甲氧基-5’-(3”，4”，5”-三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-5-氧代戊酰胺(I-6)

N-(1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-((Z)2’-甲氧基-5’-(3”，4”，5”-三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-4-氧代丁酰胺(I-7)