[发明专利]D-氨基酸氧化酶抑制剂预防和/或逆转阿片耐受

说明书

技术领域

[01]本公开内容涉及阿片耐受的预防和/或逆转。具体来说，提供了用于预防和/或逆转阿片耐受的D-氨基酸氧化酶抑制剂，以及使用D-氨基酸氧化酶抑制剂来预防和/或逆转阿片耐受的方法，还提供了使用D-氨基酸氧化酶来预防和/或治疗疼痛的方法，以及鉴定预防和/或逆转阿片耐受的化合物的方法。

背景技术

[02]阿片受体激动剂(又称阿片激动剂、阿片、阿片类物质和阿片类药物)如吗啡等是一类麻醉性止痛剂，当使用相对高剂量时或者虽然剂量低却长期重复使用时会产生很强的药物耐受性，从而导致止痛剂的止痛效果降低。因而，麻醉性止痛剂应以增加的剂量使用，以便获得所需的止痛效果。这种麻醉性止痛剂的剂量增加，导致不同的副作用，对人具有严重的毒性，并产生严重的临床问题和吸毒等国际范围的严重社会问题，所以急需开发用于治疗、预防、干预和阻断阿片耐受的药剂。

[03]疼痛是临床上最常见的症状之一，很多疾病或病症都会出现疼痛症状，并严重影响患者的生活质量，治疗疼痛已经成为健康护理和疾病治疗中最多考虑的因素之一。因此疼痛已获得医药界越来越多的关注，2000-2010已被称为疼痛年代。疼痛是与急性或潜在的组织破坏相关联的不愉快的感觉和情感体验，促使人们避开所述破坏情形，从而保护身体并避免破坏的进一步发生。大多数疼痛在疼痛刺激消除以后随即消失，但有时尽管刺激已经消除并且身体明显恢复但疼痛仍然持续。此外，有时尽管检测不到任何刺激、破坏或疾病，但仍出现疼痛。

[04]疼痛可分为急性疼痛和慢性疼痛。慢性疼痛是当今国际疼痛研究的热点，根据发生的原因不同，可分为免疫炎症痛、神经源性痛、肿瘤(癌症)痛、糖尿病疼痛和腰背痛等。慢性疼痛和急性疼痛的区别，在于不完全是末梢神经受刺激引起的一些非损害性刺激，如轻触、温热等刺激也可引起病变区的强烈疼痛。慢性疼痛常在损伤后一段时间发生，这种疼痛带有自发性，随机性和持久性，而且服用常用镇痛药多无效，并往往终生不愈。慢性疼痛涉及复杂的形成机理，外周的异位放电及中枢敏感化(centralsensitization)是目前广泛认可的慢性疼痛包括神经源性疼痛和肿瘤疼痛形成的主要机制(Basbaum et al.Cell 139：267-284，2009)。慢性疼痛发病率较高，约占总人群的10％，并随年龄增大和原发病程延长而增高(如55岁以上发病率可达13％，再如在糖尿病诊断初期为8％，而在诊断25年后可高达50％)。

[05]疼痛(如各种形式的慢性疼痛包括癌症疼痛、神经源性痛等)治疗不充分在病房、重症监护室(ICU)、急诊等中普遍存在。可以使用药物、精神疗法、物理疗法以及传统医学疗法等来治疗疼痛。目前临床上治疗慢性疼痛主要包括三环抗抑郁药如阿米替林(amitriptyline)，抗癫痫药如加巴喷丁和普瑞巴林，局部麻醉药如利多卡因(Lidocaine)，阿片类药(如吗啡、二氢吗啡酮、芬太尼和丁丙诺啡)，肾上腺素受体拮抗剂如可乐定，以及5-HT再摄取抑制剂如度洛西汀和齐考诺肽等。但是由于对慢性疼痛较低的认知度，市场上现有的多数产品并不专门针对慢性疼痛，对大部分患者无效或只能适度缓解疼痛，或会引起许多不良反应，或给药不方便。例如，目前对癌痛等疼痛的临床治疗采用三级止痛阶梯疗法，即轻度癌性疼痛采用以阿斯匹林和消炎痛等为代表的非甾体类抗炎镇痛药，中度癌性疼痛采用曲马多、可待因、羟考酮等弱阿片类中度镇痛剂，而剧烈癌性疼痛则须采用吗啡、度冷丁等强阿片受体激动剂的麻醉药品，这类强阿片受体激动剂在对剧烈疼痛有效控制的同时，带来药物耐受性的严重临床问题和吸毒等国际范围的严重社会问题。另外，原治疗剧痛的高剂量麻醉药物，具有抑制呼吸、导致呕吐、导致内脏平滑肌痉挛等显著的副作用，而其导致内脏平滑肌痉挛的副作用须联用阿托品等药物方可获得改善，否则将成为加重胆绞痛、肾绞痛等常见内脏剧痛的病因，这也是其镇痛效果时间持续短的原因之一。

[06]止痛剂是抑制或缓解急性疼痛常用的医疗性药物。止痛剂通常分为麻醉性和非麻醉性两类。临床上使用麻醉性止痛剂治疗晚期癌症患者的急性疼痛，因为它们对内脏疼痛具有优异的止痛效果。然而，当麻醉性止痛剂以相对高剂量给药或者虽然剂量低却长期重复给药时，会导致止痛剂的习惯性用药以及发生对止痛剂的渴望。此外，当使用者反复地使用规定量的麻醉性止痛剂时，其对止痛剂的耐受性迅速发展，导致止痛剂的止痛效果降低。因而，麻醉性止痛剂应以增加的剂量使用，以便获得所需的止痛效果。这种麻醉性止痛剂的剂量的增加，导致不同的副作用，因而对人具有严重的毒性。