[发明专利]核酸脂质体药物制剂无效

专利信息
申请号: 201110094734.7 申请日: 2011-04-15
公开(公告)号: CN102727436A 公开(公告)日: 2012-10-17
发明(设计)人: 陈建新;李铁军;主辉;朱远源 申请(专利权)人: 百奥迈科生物技术有限公司
主分类号: A61K9/127 分类号: A61K9/127;A61K47/18;A61K47/24;A61K47/28;A61K48/00
代理公司: 上海申汇专利代理有限公司 31001 代理人: 翁若莹
地址: 226016 江苏省*** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 核酸 脂质体 药物制剂
【说明书】:

技术领域

本发明涉及一种核酸脂质体药物制剂,其主要用于治疗由基因的异常表达引起的相关疾病。

背景技术

近年来,许多类型的核酸被用于治疗一些疾病,发展成为新一代的基因疗法。这些核酸包括用于基因治疗的DNA、质粒、用于核酸干扰(RNA interference,RNAi)的小干扰核酸(small interfering RNA,siRNA)、反义分子、核酶、微小RNA(microRNA,miRNA)、antagomirs(反义寡核苷酸的一种,用于沉默内源性的miRNA)及适体。当开发这些核酸药物时,就有必要制备一种既容易制备又容易传递到靶组织的药物制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种既容易制备又容易传递到靶组织的药物制剂,用于治疗由基因的异常表达引起的相关疾病。

为了达到上述目的,本发明提供了一种核酸脂质体药物制剂,其特征在于,含有阳离子脂质和核酸。所述的核酸脂质体药物制剂的单分散粒径为200纳米以下。

上述核酸脂质体药物制剂通过以下方式制备:将一种含有阳离子脂质的溶液及核酸水溶液混合,在此条件下阳离子脂质及核酸形成阳离子脂质核酸混合物,并在添加其他组分的情况下形成脂质体。混合物可由一种溶于有机溶剂(如乙醇和其易混溶的溶剂组成)的碳数大于6的阳离子脂质与siRNA水溶液混合而成。所得的混合物有确定的摩尔浓度,同时包含一定数量的由阳离子脂质产生的正电荷及一定数量的核酸中的核苷。包含有机阳离子脂质体的核酸混合物可立即作为药物制剂使用或能冷冻保存备用,也可采用所属领域的技术人员常用的方法进行化学加工。这种阳离子脂质复合物能够用许多机械方法进行适当的处理,使其能够成为固态或液态的核酸药物。

与含有阳离子脂质的溶液混合在一起的核酸溶液,是一种典型的水溶液,而阳离子脂质通常溶解于一种有机溶剂中,如乙醇。所述的核酸是DNA、RNA、反义核酸、适体、antagomir、miRNA、质粒、干扰核酸、核酶及siRNA中的一种或两种以上的混合物。阳离子脂质同核酸中核苷的比例通常为2~3:1(重量比)。本领域中技术应当理解为可用任何方法进行混合操作,如采用机械手段,如使用旋涡混合器或注射泵、搅拌器和T型管进行混合操作。

所述的阳离子脂质包括任何一种在所选pH值下,如生理pH值(pH约为7.0)能够产生净正电荷的脂质。本发明所使用的生理pH值指的是生物流体(如血液或淋巴液)的pH值及细胞区室(如内涵体、酸性内涵体及溶酶体中)的pH值。所述阳离子脂质,包括但不限于双油基双甲基氯化铵(N,N-dioleyl-N,N-dimethylammonium chloride,DODAC)、N,N-二甲基-2,3-二油氧基丙胺(N,N-dimethyl-(2,3-dioleyloxy)propylamine,DODMA)、双十八烷基二甲基溴化铵(N,N-distearyl-N,N- dimethylammonium bromide,DDAB)、1, 2-二油酰基-3-二甲基丙二醇胺(1,2-di-(9Z-octadecenoyl)-3-dimethylaminopropane,DODAP)、N-(N’,N’-二甲氨基乙基)氨甲酰基-胆固醇(3-(N-(N',N'-dimethylaminoethane)-carbamoyl)cholesterol,DC-Chol)、N,N-二甲基-N-羟乙基-N-(1,2-双十四烷氧基)丙基溴化铵(N-(1,2-dimyristyloxyprop-3-yl)-N,N-dimethyl-N- hydroxyethyl ammonium bromide,DMRIE)、1,2-二亚油氧基-N,N-二甲基丙胺(1,2-Dilinoleyloxy-N,N- dimethylaminopropane,DLinDMA)和1,2-二亚麻氧基-N,N-二甲基丙胺(1,2-Dilinolenyloxy-N,N-dimethylaminopropane,DLenDMA)。以及在生理pH值下,带正电或有一个正电荷的脂质:1,2-双十四烷基-3-二甲基氨丙烷(1,2-dimyristoyl-3-dimethylaminopropane,DMDAP)、DODMA等等。这些脂质及类似物在申请号为08/316,399和专利号为5,208,036、5,264,618、 5,279,833 和5,283,185美国专利中有所描述。此外,其他商业化制备的阳离子脂质也适用于本发明。

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