[发明专利]一种制备高纯度盐酸贝尼地平的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，是一种通过引入超声技术制备高纯度盐酸贝尼地平的工艺方法，具体的说是：1)在二氢吡啶主环酰氯化后，再与侧链相联，直接合成盐酸贝尼地平的前处理阶段，引入超声技术，通过超声分散溶解反应原料，提高反应速度。2)在后处理阶段，引入超声技术，对通过上述方法或其它可能的合成路线所获得的盐酸贝尼地平粗晶(或蒸干后的反应生成物)，再溶解后通过超声制得高纯度的盐酸贝尼地平结晶。 

背景技术

盐酸贝尼地平(benidipine hydrochloride)化学名为(±)-(R*)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(间-硝基苯基)-3，5-吡啶羧酸甲酯[(R*)-1-苄基-3-哌啶醇酯]的盐酸盐，属于二氢吡啶类钙离子拮抗剂，能高效、特异性地与二氢吡啶类受体结合部位结合，对Ca²⁺通道有高效、特异性的抑制作用。贝尼地平不仅对肌肉型(L型)Ca²⁺通道有抑制作用，还对电压依赖型N型和T型Ca²⁺通道也有抑制作用，是目前唯一对上述三种通道均有作用的钙离子拮抗剂。另外，贝尼地平尚有对细胞膜的高亲和作用、血管选择性作用和肾保护作用，是一种理想的、安全有效的抗高血压和治疗肾实质性高血压、心绞痛等疾病药物。 

在盐酸贝尼地平的分子中有两个手性原子，分别位于二氢吡啶环的4位和侧链的哌啶环的3’位，因此盐酸贝尼地平有(S)-(S)-(+)-α、(R)-(R)-(-)-α、(R)-(S)-(+)-β、(S)-(R)-(-)-β四种光学异构体，药用活性成分为(S)-(S)-(+)-α和(R)-(R)-(-)-α的混合物。因此在合成制备盐酸贝尼地平的后处理阶段必须进行α异构体与β异构体的拆分。 

根据二氢吡啶主环合成的先后，盐酸贝尼地平的合成主要分为两类五条路线。其中先合成主环的有：1)二氢吡啶主环酰氯化后，与侧链相联，直接合成盐酸贝尼地平；2)二氢吡啶主环酰氯化后，先与3-哌啶醇相接，再接苄基。后合成主环的有：1)通过β-氨基巴豆酸酯合成主环；2)通过乙酰乙酸酯合成主环；3)用3-硝基苯甲醛与β-氨基巴豆酸酯和乙酰乙酸酯“一锅煮”的方法等。 

EP0063365A1、EP0161877A2、JP57-171968A、EP0106275A2等公开了一种或多条合成盐酸贝尼地平及其类似物的路线，其中EP0106275A2还对盐酸贝尼地平的合成路线进行了总结，在上述文献中，均提示通过柱色谱分离的方法对合成制备的盐酸贝尼地平，进行α异构体与β异构体的拆分，从而获得可药用的(±)-α-盐酸贝尼地平。 

为了获得满足药用的高纯度盐酸贝尼地平，还需用丙酮和/或乙醇反复多次重结晶，并且析晶条件比较苛刻，需在冰点以下，甚至-20℃以下进行，而且析晶时间很长，需超过24小时。 

为此JP2007-8819A公开了一种先通过制备盐酸贝尼地平一水 化物，再获得可满足药用的高纯度盐酸贝尼地平的方法。 

上述分离方法匀为多步操作，甚至需通过柱层析才能对异构体进行有效的分离，不仅费时费力，而且需消耗大量有机溶剂，这无论是对财力物力，还是对环境保护都会造成巨大的不利影响。 

发明内容

本发明主要选用二氢吡啶主环酰氯化后，与侧链相联，直接合成盐酸贝尼地平的方法。1)在合成盐酸贝尼地平反应的前处理阶段，引入超声技术，通过超声分散溶解反应原料，使反应物均匀分散在反应介质中，使反应能平稳迅速地进行，提高了反应速度。2)在后处理阶段，即在对通过上述方法或其它可能的合成路线所获得的盐酸贝尼地平反应物进行处理时，先通过蒸干反应溶剂或其它可行方法，制得盐酸贝尼地平的粗晶。然后再用盐酸贝尼地平的粗晶，或直接用蒸干后的反应生成物，用适当溶剂溶解后，引入超声技术，通过超声结晶可意想不到地对盐酸贝尼地平的异构体进行有效地分离，所获得的盐酸贝尼地平α体的纯度超过98.6％(HPLC面积归一化法)，结晶时间从24小时以上缩短到30分钟左右，收率也大幅提高。附图说明：附图1是用HPLC面积归一法得到的《盐酸贝尼地平粗晶(或蒸干后的反应生成物)液相图》；附图2是用HPLC面积归一法得到的《超声晶体液相图》；附图3是用HPLC面积归一法得到的《超声取出晶体后母液液相图》。 

本发明在操作上不仅在操作上避免了柱层析分离，简化了步骤，使操作易于实施，减少了有机溶剂的使用和排放，而且节约了大量的人力物力，大大地节约了时间，既节省了费用，也有利于保护环境。