[发明专利]一种盐酸贝尼地平纳米粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，是一种盐酸贝尼地平(±)-(R*)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(间-硝基苯基)-3，5-吡啶羧酸甲酯[(R*)-1-苄基-3-哌啶醇酯]盐酸盐的纳米粒及其制备方法。 

背景技术

二氢吡啶类钙通道阻滞剂是目前因其安全性和有效性，在临床上得以广泛应用。尤其是盐酸贝尼地平，以其独特的三通道阻滞作用，和对细胞膜的高亲和作用、血管选择性作用和肾保护作用，是一种理想的、安全有效的抗高血压和治疗肾实质性高血压、心绞痛等疾病药物。 

由于盐酸贝尼地平在水中的溶解度非常低，为了使盐酸贝尼地平从制剂中迅速溶出，往往须将药物粉碎至纳米颗粒。CN1794993A提供了一种将盐酸贝尼地平粉碎至1.0～50.0μm的方法。该专利是通过机械研磨的方法，“从大至小”将大颗粒的结晶粉碎至适宜尺寸的晶体。此法不仅需耗费巨大的能量和时间，而且晶体颗径分布面宽。 

本发明通过超声结晶技术意想不到地获得了晶体大小尺寸适宜的盐酸贝尼地平纳米粒。本发明与CN1794993A不同，是“从小到大”地获得结晶，而且由于溶剂在溶液中迅速平衡地结晶，晶体粒径分布比较集中；所需能耗低、省时省力，易于生产制备。 

发明内容

本发明提供一种通过超声技术制备盐酸贝尼地平纳米粒的方法。 

普通溶液析晶(结晶)过程通常是通过降低温度、静置等手段达到，是一个长时间缓慢的过程。而在本发明所提供的超声结晶方法，是首先通过改变温度、改变溶剂极性、加入劣溶剂等方法，形成盐酸贝尼地平饱和或过饱和溶液，然后通过超声获得晶体大小尺寸适宜的纳米粒。溶液超声析晶(结晶)是在一个迅速平衡的过程中进行。由于析晶(结晶)溶剂的不同、析晶(结晶)方式的不同、以及晶体生长速度的不同，分子与分子间的结合方式必然不同，因此必然导致分子晶型和晶体尺寸的不同。 

为获取本专利所述的盐酸贝尼地平纳米粒，可先将盐酸贝尼地平溶于良溶剂中，然后通过改变温度、改变溶剂极性、加入劣溶剂等方法，形成饱和或过饱和溶液，通过超声强化，促使溶液析晶。然后，通过过滤(抽滤)、洗涤、干燥等常规操作，直接获得高纯度的盐酸贝尼地平纳米粒。 

溶解并/或形成盐酸贝尼地平纳米粒的良溶剂、劣溶剂通常为低级酮、低级醇、低级醚、低级酯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、醋酐及常用小分子溶剂，优选溶媒为丙酮、乙醇、甲醇、N、N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、乙醚、二氯甲烷、二甲亚砜(DMSO)和水等单一常用溶剂，或两种及两种以上溶剂的组合，单一溶剂优选无水乙醇和乙腈，联合溶剂优选乙醇-丙酮、DMF-水、乙腈-水、乙腈-丙酮、乙醇-水、乙醇-丙酮-水六种溶剂组合。其中乙醇与丙酮的比例为0～ 100％∶100～0％。DMF与水的比例为0～100％∶100～0％。DMF与丙酮的比例为0～100％∶100～0％。乙腈与水的比例为100～0％∶0～100％。乙腈与丙酮的比例为100～0％∶0～100％。乙醇与水比例为100～0％∶0～100％。乙醇、丙酮与水比例为1～5∶1～5∶0.1～500。 

超声结晶频率为20kHz～500kHz，优选20kHz～100kHz。超声功率为1mW～5000W，优选1W～500W。超声声强为0.1mW/cm²～500W/cm²，优选0.1W/cm²～50W/cm²；超声时间为1min～24hour，优选3min～120min。超声结晶温度为-78℃～100℃，优选温度为-5℃～30℃。所获得的盐酸贝尼地平纳米粒，其粒径大小为20nm～2000nm，粒径大小的中值为300nm～1500nm。 

附图说明：图1是晶型尺寸为平均粒径434.3nm的粒径图；图2是晶型尺寸为平均粒径447.2nm的粒径图；图3是晶型尺寸为平均粒径677.8nm的粒径图；图4是晶型尺寸为平均粒径为710.8nm的粒径图；图5是晶型尺寸为平均粒径为1159.0nm的粒径图；图6是晶型尺寸为平均粒径为1220.0nm的粒径图；图7是晶型尺寸为平均粒径为1492.0nm的粒径图。 

具体操作为： 

可将盐酸贝尼地平初级结晶适量，加入0.1～40倍的低级醇，加热回流溶解，降低温度，超声辅助析晶。 

或将盐酸贝尼地平初级结晶适量，加入0.1～40倍的低级醇，加热回流溶解，加入0.01～100倍量的水，降低温度，超声辅助析晶。 

或将盐酸贝尼地平初级结晶适量，加入0.1～40倍的低级醇，加热回流溶解，加入1/100量的水，边超声边滴水析晶。