[发明专利]一类抗凝血多肽及其应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域。具体的说，本发明涉及一类抗凝血多肽与该抗凝血多肽在制备预防和治疗血栓性疾病中的应用。 

技术背景

血栓性疾病尤其是心脑血管栓塞性疾病是严重危害人们身体健康的常见病，其致死率及致残率也高。虽然目前有较多药物如肝素(包括低分子量肝素LMWH如伊诺肝素)、华法林、血小板聚集抑制剂(如阿司匹林)、水蛭素等药物应用于临床，但他们同时也还存在一定的副作用，其中，出血是目前临床抗凝抗栓治疗最常见、最严重的并发症之一，因此，发明出血副作用小的抗凝抗栓药物具有非常重要的现实意义。临床数据及近年来一系列的动物实验研究表明，凝血因子XIa(fXIa)是一个出血副作用小的抗凝抗栓治疗新靶点，发明针对该靶点的药物或许是解决目前困扰临床抗凝抗栓治疗引起的出血并发症问题的有效途径之一。 

在临床上，fXI升高能促进静脉血栓形成(Meijers JCM et al.N Engl J Med.2000；342：696-701)，而fXI先天缺乏严重患者的深静脉血栓、缺血性脑卒中发生率少(Salomon O et al.Blood.2008，111：4113-4117.)，这些现象提示fXI能促进血栓形成。另一方面，fXI先天性缺乏患者通常只引起温和出血，很少有自发性出血(Seligsohn U.J Thromb Haemost.2009，7(suppl)：84-87)，这也意味着当fXIa缺乏或被抑制时，对止血功能影响不明显，即出血副作用小。 

在动物实验中，fXI基因敲除小鼠在进行外科手术时不会引起过量出血。fXI缺陷小鼠能显著减少用不同机械及化学方法引起的静脉及动脉血栓形成，而且止血功能正常。针对fXI抗体能有效减少大鼠、兔及狒狒的血栓形成，并且对出血时间无影响(RennéT et al.J Thromb Haemost.2009，Suppl 1：79-83)。抗fXI单抗aXIMab能减少狒狒体内人造血管血栓的形成及凝血酶的产生，而对出血时间、血小板聚集活性无影响，因此作者认为“阻断fXI比其它抗栓剂具有出血副作用小”(Tucker et al.Blood.2009，113：936-944)。在最近的试验中，针对fXI的反义核酸(antisense oligonucleotides，ASOs)能够有效抗各种静脉血栓及动脉血栓形成，与伊诺肝素(enoxaparin)及华法林(warfarin)比较，还不引起出血；联合用药时，ASOs能增加伊诺肝素及氯吡格雷(clopidogrel)的抗栓活性，也 不增加出血(Zhang H et al.Blood.2010，116(22)：4684-4692)，因此被认为是安全的抗凝。 

利用基因敲除手段还证实，敲除凝血因子包括组织因子(TF)、fVII、fV、fX 及凝血酶原基因鼠不能存活(Mackman N.Arterioscler Thromb Vasc Biol2005；25：2273-2281)，fVIII^-/-及fIX^-/-缺陷鼠虽然能够生存，但常会引起严重出血，类似于人类fVIII或fIX缺乏引起的血友病；与上述凝血因子缺乏或不能生存，或引起严重出血相比较的是，fXI基因敲除鼠，即fXI^-/-鼠能够生存，并且止血功能正常，还能抗血栓形成(Gailani D，RennéT.J Thromb Haemost2007；5：1106-1112)。 

上述结果提示fXIa(或fXI)被抑制或缺乏时出血副作用小，即意味着针对凝血因子XIa的药物具有出血副作用小的优点，而且可能优于目前针对凝血酶、fX、fVII等靶点的应用的抗凝抗栓治疗药物或正研发中新药。但目前针对fXIa靶点的候选药物分子还寥寥无几，除前述提到的抗fXI抗体、fXI反义核酸外，目前还有类肽物(peptidomimetics)、一些化学小分子及一种分离自海绵的分子对fXIa具有抑制作用(Schumacher WA et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2010，30(3)：388-392)，尚缺少针对凝血因子XIa的选择性肽类抑制剂。