[发明专利]含有稳定7元内酯环的喜树碱类化合物、制备方法和用途

权利要求书

1.一种通式I所示的含有7元内酯环的喜树碱类化合物及其药学上可接受的盐：

其中，

R₁为H、C1～C3的烷基、乙酰基或丙酰基；

R₂为H、C1～C6的烷基、C3～C6环烷基、哌啶基、或由氨基取代的C1～C6的烷基；

R₃为H、C1～C3的烷基、或由氨基取代的C1～C6烷基；

R₄为H、羟基、或C1～C6的烷氧基；

R₅为H、或C1～C6的烷氧基；

或者，R₄和R₅彼此连接形成-OCH₂O-或-OCH₂CH₂O-。

2.根据权利要求1所述的含有7元内酯环的喜树碱类化合物及其药学上可接受的盐，其中，

R₁为H或乙酰基；

R₂为H或C1～C3的烷基；

R₃为H或C1～C3的烷基；

R₄为H、羟基、或C1～C3的烷氧基；

R₅为H或C1～C3的烷氧基；

或者，R₄和R₅彼此连接形成-OCH₂O-或-OCH₂CH₂O-。

3.根据权利要求1所述的含有7元内酯环的喜树碱类化合物及其药学上可接受的盐，其中，

R₁为H或乙酰基；

R₂为H或乙基；

R₃为H或C1～C3的烷基；

R₄为H、羟基、或甲氧基；

R₅为H；

或者，R₄和R₅彼此连接形成-OCH₂O-或-OCH₂CH₂O-。

4.根据权利要求1所述的含有7元内酯环的喜树碱类化合物及其药学上可接受的盐，其中，所述喜树碱类化合物及其药学上可接受的盐为以下化合物：

5.根据权利要求1所述的通式I所示的含有7元内酯环的喜树碱类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括如下步骤：

其中，R1、R2、R3、R4和R5的定义如权利要求1所述，但R1不为H；

i)在碱作用条件下，化合物II与化合物IV发生N-烷基化反应得到化合物V；

ii)在钯催化条件下，化合物V进行Heck反应，制得通式I所示化合物；

iii)非必须地，当R1为乙酰基时，通式I所示化合物水解得到化合物I-1。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述化合物II通过如下方法制备：

其中，R1的定义如权利要求1所述，但不为H；

1)在碱的条件下，化合物8和溴苄或氯苄发生醚化反应，生成化合物9；

2)化合物9在酸的作用下，水解制得化合物10；

3)化合物10在氧化剂的作用下，发生氧化反应制得化合物11；

4)在催化加氢体系的作用下，化合物11脱去苄基保护基得到化合物12；

5)化合物12在酸催化下成内酯环化合物13；

6)当R1为C1-C3烷基时，在碱的作用下，化合物13与溴代或氯代C1-C3烷烃进行醚化反应，得到化合物III；

当R1为乙酰基或丙酰基时，在碱的作用下，化合物13与相应的酸酐或酰氯进行酰化反应得到化合物III；

7)当R₁为乙酰基、丙酰基时，在三甲基碘硅烷、三溴化硼、或四氯化硅的作用下，化合物III脱去甲基得到2-吡啶酮关键中间体化合物II；

当R₁为C1～C3的烷基时，在盐酸的作用下，化合物III脱去甲基得到制得中间体化合物II。