[发明专利]一种基于化学交联凝胶颗粒的温敏性水凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属高分子、生物材料技术领域，具体涉及一种以可降解的化学交联凝胶颗粒作为构筑基元的温敏水凝胶及其制备方法。

背景技术

水凝胶是由亲水性物质组成的三维空间网络。水凝胶因其与生物组织的相似性及良好的生物相容性，成为生物材料的研究热点。根据其交联机理不同分为物理水凝胶和化学水凝胶，其各有优点。化学水凝胶力学强度较高，可调控范围大，易于制备与组织相似力学强度的材料；物理水凝胶制备简单，某些利用温度变化或者pH变化而发生溶液-凝胶转变的物理水凝胶易于注射，可原位成型，适宜作为药物载体材料。

嵌段聚合物的温敏性物理凝胶化是一个研究热点。早期的研究以聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇（泊洛沙姆或普郎尼克）三嵌段聚合物为主，它具有反相温敏性：在低温时为溶液，温度升高时变成凝胶。这种溶液-凝胶的转变，已经被广泛研究用于组织工程和药物释放领域。此体系的缺点是凝胶周期较短。1997年美国工程院院士Sung Wan Kim课题组提出了一种新型正相温敏凝胶体系，采用聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇（PEO-PLLA-PEO）材料，在温度较高时（45 °C）为溶液，可以包裹药物，温度较低时（37 °C）为凝胶，可以缓慢释放药物。这种材料的缺点是温度较高对很多药物尤其是含有高级构象结构的蛋白质药物不利，有可能导致药物失活，限制了材料的应用。2000年报道了一种反相温敏水凝胶聚乳酸乙醇酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸共聚物（PLGA-PEG-PLGA）。这种材料的水溶液在常温时（35 °C以下）为溶液状态，体温时（37 °C）为凝胶。这种材料可生物降解且降解可控，嵌段组分类似物有被美国食品药品管理局批准的先例，适宜作为多种药物载体材料。由此思路出发，采用分子设计手段，一系列具有类似结构的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物被合成出来。

本发明综合了化学交联与宏观物理凝胶化的特点，并采用了可生物降解的化学基元，合成了聚乙二醇/聚酯组成的嵌段共聚物，并在其末端引入丙烯酸酯类可交联基团，其材料按一定浓度溶于水，自发组装成胶束。加入引发剂后，引发聚合得到交联纳米粒子。这种纳米粒子在一定浓度时，随温度上升可发生溶液-凝胶转变。这种多尺度凝胶适宜作为药物载体生物材料。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备简单、适用范围广的温敏性聚合物水凝胶及其制备方法。

本发明的目的在于提供温敏性聚合物水凝胶，是一种化学交联的纳米粒子水溶液，化学交联的纳米粒子均匀分散于水中；该水凝胶在温度升高时，呈现整体物理凝胶化；在降温时可以回复到溶胶状态。

所述温敏性水凝胶，纳米粒子的浓度在1 wt%-30 wt%之间。

所述温敏性水凝胶，其溶液-凝胶转变温度在5 °C -60 °C之间。

所述温敏性水凝胶，其纳米粒子大小在5-200纳米之间，由双亲性嵌段共聚物交联而成；其中：

（1）亲水嵌段为聚乙二醇，聚乙二醇分子量在500-50000之间。

聚乙二醇结构可以为甲氧基封端的单羟基聚乙二醇，也可以为双羟基线性聚乙二醇，也可以为多羟基星型聚乙二醇；

（2）疏水嵌段为聚酯，聚酯嵌段的质量分数在10wt%-90wt%之间。

聚酯嵌段可选自聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚酰胺酯、聚丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚醚酯中的任何一种或者上述各类聚酯的任何形式的共聚物。

所述温敏性水凝胶，可生物降解。

这种温敏性水凝胶可以作为药物载体材料。

本发明所述的温敏性聚合物水凝胶的制备方法，包含如下4个步骤：

（1）由聚乙二醇与可降解聚酯的嵌段共聚物接上可交联基团形成大分子单体；

（2）在选择性溶剂中，大分子单体自组装成胶束或者其聚集体，加入引发剂，聚合而成化学交联的纳米粒子；

（3）将化学交联的纳米粒子分散于水性介质中；

（4）升高温度，实现整体物理凝胶化。

本发明中，所述的可交联基团为丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯，或及其他丙烯酸酯类衍生物。

本发明中，所述的选择性溶剂为水或含有其他物质的水介质。

本发明中，所述的大分子单体的重量浓度在0.01 wt%-10 wt%之间。

本发明中，所述的引发剂为安息香二甲醚，采用紫外辐照聚合。

本发明中，所述的化学交联的纳米粒子分散于水性介质中，纳米粒子的浓度在1 wt%-30 wt%之间。