[发明专利]一种盐酸莫西沙星制备方法的改进

说明书

技术领域

本发明属于医药合成领域，具体涉及一种盐酸莫西沙星制备方法的改进。

背景技术

盐酸莫西沙星(Moxifloxacin HydrocHloride)，化学名为1-环丙基-7-{S，S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基}-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐，结构式如下：

是由德国Bayer公司推出的超广谱氟喹诺酮类抗菌药，盐酸莫西沙星1999年在德国首次上市，用于治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染(如：急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎以及皮肤和软组织感染)的成人，具有抗菌活性强、抗菌谱广、不易产生耐药并对常见耐药菌有效、半衰期长、不良反应少等诸多优点，随着临床的应用，其疗效越来越被肯定。

自在专利EP350733-B1中首次披露该药物以来，国内外有很多关于其制备方法的文献报道：

EP1992626A1提供一种制备方法，以DMSO或DMF为溶剂，喹啉羧酸(1)和莫西沙星侧链(2)发生亲核取代反应生成(3)，再经与L-(+)酒石酸(或富马酸，或L-2-对甲基苯甲酰基酒石酸)成盐纯化，在乙醇与水的混合溶剂中用浓盐酸处理制得盐酸莫西沙星一水合物。该方法经过手性拆分，产品对映异构体达标，但亲核取代反应时的6-位取代副产物难以除去，并且所用溶剂DMSO或DMF，沸点高，回收困难；反应式如下：

EP1832587 A1中介绍的莫西沙星的合成方法是用BF₃作为喹啉羧酸的螯合剂，制备出中间体(5)，再在非质子极性溶剂中与莫西沙星侧链(2)亲核取代、脱去硼螯合物得到莫西沙星。用硼螯合物保护喹啉羧酸，有效防止了6-位位置异构物的产生，但所用螯合剂为醚合三氟化硼，反应条件苛刻，需要无水无氧低温操作，产品的后处理过程包括萃取、多次调PH值等，操作繁琐，不利于工业化。反应式如下：

在欧洲专利EP-A-550903中，先将(7)经过手性拆分、催化氢化得到莫西沙星侧链(2)，再与喹啉羧酸反应制得莫西沙星。此方法催化氢化反应对设备要求高，并且制备最终产物的收率不稳定，从57％到80％，对侧链(2)的用量较大，从1.5到4.2摩尔量，大大增加了生产成本，且8-位甲氧基脱甲基的副产物难以除掉，使得产品的纯度较低，反应式如下：

在世界专利WO2008/059223中，选用硼酸三丙酰酯作为螯合剂，与喹啉羧酸乙酯(9)反应得到(10)，再与侧链(2)回流反应制得(11)，用盐酸脱去硼螯合物即得盐酸莫西沙星。该方法中用到的试剂丙酸酐价格昂贵，不适合大生产需要。(10)与(2)发生亲核取代反应是在不加碱的条件下进行的，反应不完全，产品后处理是将低沸点溶剂异丙醚加入到蒸馏残留物中使其析晶，操作繁琐。反应式如下：

上述方法存在操作繁琐、需手性拆分、成本较高等弊端，严重制约了盐酸莫西沙星的工业化生产。

发明内容

针对现有技术中存在的技术问题，发明人通过反复实验、不断摸索，提供一种“一锅法”制备盐酸莫西沙星的方法，该方法简化反应步骤，操作简便、能有效的减少副产物的生成，收率高、成本低、环境污染小、更适于工业化生产。

本发明通过以下技术方案实现：

以1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(9)为原料，经硼螯合反应与(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷亲核取代反应、酸化步骤制备盐酸莫西沙星，以上各步反应采用“一锅法”操作，反应产物无需后处理分离，直接用于下一步反应制得最终产品。

本发明技术方案具体为：醋酐与硼酸加热反应生成硼酸三乙酰酯，略降温加入1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(9)，螯合反应生成1-环丙基-6，7-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代3-喹啉羧酸-O³，O⁴-二乙酸根合硼，不经分离纯化，直接向该反应液中加入乙腈、缚酸剂和(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，加热回流，发生亲核取代反应得到1-环丙基-7-{(S，S)-2，8-重氮-二环[4.3.0]壬烷-8-基}-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O³，O⁴-二乙酸根合硼，再经在有机溶剂中浓盐酸酸化、析晶制备得到盐酸莫西沙星，反应式如下：