[发明专利]7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的制备方法。

背景技术

7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸是合成头孢克肟和头孢地尼的关键中间体，随着头孢克肟和头孢地尼在国内作为第三代口服头孢抗生素而被广泛使用，带动了国内7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的产业化以及相关的工艺报道。目前合成7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的方法最可行的是从GCLE出发，经过wittig反应、结晶、过滤、萃取、酸解等工序后得到产品。上述工艺实施过程中必须首先得到中间体GVNE，再以 GVNE为反应物继续参与后续的反应，GVNE的提取过程，需要减压蒸出大量的有机溶剂，能耗大，反应时间长，反应时间延长后致使产品颜色发黄；后续的萃取工序使用乙酸丁酯作为萃取剂，乙酸丁酯由于气味较大，沸点较高，给其后续的回收使用工作带来了不便。

发明内容

本发明的目的是提供一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的合成方法。

本发明采用包含以下步骤的制备方法来达到本发明的目的：

（1）依次将GCLE、三苯基磷、碘化钠、有机溶剂、甲醛水溶液和氢氧化钠加入反应釜，搅拌和温度10-35℃条件下进行反应，当反应体系的pH值小于等于8时，停止反应，然后减压蒸馏除去二氯甲烷，得到粘性物料；

（2）向上述粘性物料中加入苯酚和催化剂，使之在搅拌和温度30-50℃条件下反应，生成粘性混合物，当粘性混合物中粘性物料的含量小于0.5%时，结束反应；然后加入萃取剂进行萃取，再加入碳酸氢钠水溶液调节pH值至8.5-10.5，接着静置分相，保留上层水相并向其中加入硫酸，调节pH值至2.9-3.05，水相中固体结晶物析出后进行过滤，滤出的固体结晶物即为7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸。

上述GCLE、三苯基磷、碘化钠、有机溶剂、甲醛水溶液、氢氧化钠、苯酚、萃取剂的摩尔比依次为1:1-1.1:1-1.1:4-10:1-1.1:1-1.05:1-10:1-5；有机溶剂和萃取剂均为二氯甲烷；催化剂选自冰乙酸、三氟乙酸和草酸中的一种，用量为苯酚重量的10-20%。

所述碳酸氢钠水溶液的浓度为3-5%，硫酸的浓度为10-30%。

所述步骤（2）中还包括干燥滤出的固体结晶物的步骤，干燥温度为30-40℃。

本发明所述步骤中的反应、减压蒸馏、萃取及加酸过程均在反应釜中进行，过滤在过滤器中进行，干燥在干燥箱中进行。上述设备为本技术领域的公知技术，在此不再赘述。GCLE、三苯基磷、碘化钠、二氯甲烷、苯酚、氢氧化钠、甲醛水溶液均为市售的商品，甲醛水溶液为工业级（浓度37%）。GCLE和GVNE是该领域内的惯用俗称，GCLE化学名为：7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯，GVNE化学名为：7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯。

本发明采用一锅法工艺，跨过中间体GVNE，由GCLE直接合成产品7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸。由于合成过程中GVNE不以成品的形式出现，避免了GVNE的提取、干燥、包装工序，减少了上述工序中涉及到的减压蒸馏、过滤、干燥等耗能环节，减少了溶剂的使用量和后续的回收工序，减少了工时，降低了能源消耗；在酸解工序中催化剂的使用极大的缩短了酸解反应的时间，产品颜色大为改善，提高了产品质量；萃取过程中使用价格较低的二氯甲烷代替乙酸丁酯，前期蒸出的二氯甲烷可以直接用于萃取，使得溶剂的利用率大大提高，二氯甲烷较低的沸点，也保证溶剂回收套用时的低耗能。

综上所述，本发明所述制备方法的优点效果在于：工序少、能耗低，反应时间短，生产成本低，产品质量好。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的制备方法，这些实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。

实施例1