[发明专利]用于制备普拉格雷盐酸盐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种普拉格雷盐酸盐新的制备方法。

背景技术

下面显示的式I化合物(盐酸普拉格雷)是一种新型血小板抑制剂，是由美国礼来和三共推出的口服抗血小板药，目前已在美国和欧盟上市。盐酸普拉格雷为噻吩并吡啶类的一种止血新药，是一种前体药物，在体内经过代谢后形成活性分子，与血小板P2Y12受体结合而发挥抗血小板聚集的活性。

普拉格雷为噻吩并吡啶类的一种止血新药，是一种前体药物，在体内经过代谢后形成活性分子，与血小板P2Y12受体结合而发挥抗血小板聚集的活性。TRITON-TIMI 38临床试验显示，普拉格雷具有比氯吡格雷更好的抗凝血效果，能使病人心脏病发作、中风、因心脏病死亡的综合风险降低20％，并且见效快，疗效好，有良好的耐药性及生物利用度，能提供对抗中风和死亡风险的更大保护效果，但导致患者出血更多。

临床疗效方面，TRITON-TIMI 38临床试验显示，比较普拉格雷和氯吡格雷应用于急性冠状动脉综合征的疗效和安全性，普拉格雷组有效性终点事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中等)发生率均低于氯吡格雷组。

Ternberg等分别将普拉格雷、氯吡格雷与阿司匹林联合应用治疗动脉粥样硬化，结果显示，与氯吡格雷(300mg负荷剂量和75mg维持剂量)相比，普拉格雷(60mg负荷剂量和10mg维持剂量)显示出更好的抑制血小板聚集的作用。另外，普拉格雷个体差异较小，药效学上非应答率较低。

BMO资本市场公司分析师表示，普拉格雷还存在一个亮点，即糖尿病患者使用该药并不会遭遇出血的危险性，对接受支架手术的糖尿病患者来说，普拉格雷可以被成功地当作一种专用药物来使用。

在中国专利(CN1452624A)中，公开了一种普拉格雷盐酸盐的制备方法：将普拉格雷溶解于惰性溶剂中滴加盐酸或者通入盐酸气体。

但是上述方法在制备盐酸普拉格雷的过程中，存在产物纯度低、不易析晶、设备腐蚀严重等缺陷。

因此，本领域急需一种更为操作简便、产物纯度较高，适合于工业化生产的盐酸普拉格雷制备方法。

发明内容

本发明的目的之一就是提供一种制备普拉格雷盐酸盐的新工艺，以使得该路线能够客服现有技术的上述缺陷，使之适合于工业化大生产，且纯度较现有方法有所提高。

本发明一方面提供了一种制备普拉格雷盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：

将普拉格雷溶液加入到盐酸溶液中，反应得到普拉格雷盐酸盐。

在本发明的一个优选实例中，所述普拉格雷溶液的溶剂选自四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷、庚烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、乙醚，异丙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙腈、丙腈，优选丙酮、异丙醇中的一种或多种。

在本发明的一个优选实例中，所述普拉格雷的浓度为0.001摩尔/升至100摩尔/升，优选0.01-50摩尔/升，更优选为0.05-20摩尔/升，最优选为0.1至5.0摩尔/升。

在本发明的一个优选实例中，所述盐酸溶液的溶剂选自四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷、庚烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、乙醚，异丙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙腈、丙腈，优选丙酮、异丙醇中的一种或多种。

在本发明的一个优选实例中，所述盐酸溶液的溶剂与所述普拉格雷溶液的溶剂相同。

在本发明的一个优选实例中，所述盐酸的浓度为0.001摩尔/升至100摩尔/升，优选0.01-50摩尔/升，更优选为0.05-20摩尔/升，最优选为0.1至12摩尔/升。

在本发明的一个优选实例中，所述将普拉格雷溶液加入到盐酸溶液中的温度为20-60℃，优选为25-55℃，更优选为30-55℃，最优选为45-50℃。

在本发明的一个优选实例中，所述方法进一步包括随后的以下步骤：

降温到5-20℃、优选5-15℃、更优选10℃搅拌0.5-5小时、优选1-4小时、更优选1.5-3小时、最优选2小时。

本发明所述的方法操作简便、产物纯度较高，适合于工业化生产。

具体实施方式

在本发明中，如果没有特别的说明，百分数(％)或者份都指相对于组合物的重量百分数或者重量份。

在本发明中，如果没有特别的说明，所涉及的各组分或其优选组分可以相互组合形成新的技术方案。