[发明专利]基于A52L基因和B8R基因双缺失的复制型痘苗病毒的艾滋病疫苗

说明书

技术领域

本发明涉及抗病毒免疫学领域。更具体地，本发明涉及一种复制型减毒痘苗病毒载体、基于所述载体的艾滋病疫苗、及所述疫苗的制备方法和用途。 

背景技术

获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immunodeficiency Syndrome，AIDS)简称艾滋病，是由人免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)感染引起的一种传染性疾病。自1981年发现第一例病例以来，艾滋病一直以惊人的速度在全球蔓延，成为世界上危害人类生命和健康最严重的病毒性疾病之一。 

HIV的全球流行导致了极高的致病率和病死率，为防治HIV的感染，传统的化学药物治疗、免疫治疗以及新的方法得以不断研究、发展。对多数HIV感染者进行高活性抗病毒治疗(HAART)，虽可有效抑制病毒血症，延缓病程，但不能清除潜伏的病毒(Tussey LG，et al.：Antigen burden is amajor determinant of human immunodeficiency virus-specific CD8_T cellmaturation state：Potential implications for therapeutic immunization.J InfectDis 2003；187：364-374.)。 

保护性疫苗接种是解决防治HIV感染全球性问题的最佳途径。为此，科学家们开展了减毒活疫苗、灭活疫苗、重组亚单位疫苗、DNA疫苗以及各种活载体疫苗(例如以腺病毒、金丝雀痘病毒、流感病毒、痘苗病毒、狂犬病毒、疱疹性口腔炎病毒、伤寒杆菌、链球菌等为载体的疫苗)的研究。虽然减毒活疫苗在猴免疫缺陷病毒(SIV)感染模型中被证实有效，但在初次免疫成年猕猴中存在一定致死率(Baba TW，Jeong YS，Penninck D，et al.1995.Pathogenicity of live，attenuated SIV after mucosal infection of neonatalmacaques.Science 267：1820-25)。由于复制型减毒活疫苗的风险性以及有证据表明其无广泛保护性，减毒活疫苗的应用尚待进一步研究。研究表明， 在猩猩模型中，灭活疫苗不能保护HIV攻击，不能诱导细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)反应。活载体疫苗和DNA疫苗都既可以诱导细胞免疫反应又可以诱导体液免疫反应，表达HIV抗原的活载体疫苗和DNA疫苗的联合免疫成为防治HIV感染的新的疫苗研究策略。 

在活载体疫苗的研究中，以痘苗病毒(例如，痘苗病毒天坛株(vaccinevirus TianTan strain，VTT))为载体的活载体疫苗研究进行得最为深入和广泛。重组痘苗病毒疫苗具有效果好、对热稳定性好、接种方便、不需佐剂等优点，然而重组痘苗病毒疫苗接种人体后产生较重的局部反应，特别是在一定比例的免疫缺陷患者中可引起严重的并发症。表达某些免疫原的重组痘苗病毒疫苗未能达到理想的免疫效果，如何能在增强重组痘苗病毒疫苗的免疫原性同时进一步提高痘苗病毒载体的安全性，学者们做出了很多深入的研究。随着新的病毒性疾病不断出现，以及对宿主抗病毒免疫机理的深入了解，构建表达同一病原多种抗原、不同病原多种抗原的多价重组痘苗病毒载体，以及在重组痘苗病毒载体中寻找更多稳定有效的外源基因插入区意义重大。 

发明内容

在一个方面，本发明提供一种复制型痘苗病毒，其中所述痘苗病毒基因组的A52L基因和B8R基因同时缺失，且在TK区插入了至少一种编码HIV抗原的多核苷酸。 

在本发明的一个优选的实施方式中，复制型痘苗病毒是痘苗病毒天坛株。 

在本发明的一个具体实施方式中，所述至少一种编码HIV抗原的多核苷酸来源于HIV-1B’/C重组亚型97CN54株。在一些具体的实施方式中，所述HIV抗原选自env、gag和pol中的一或多种。在一个具体的实施方式中，将env、gag和pol同时插入本发明的复制型痘苗病毒。 

本发明的另一个方面提供本发明的复制型痘苗病毒在制备用于预防或者治疗个体的HIV病毒感染的疫苗组合物中的用途。 

本发明的另一个方面提供一种艾滋病疫苗，其包含本发明的表达HIV抗原的复制型痘苗病毒。 

本发明还提供了应用本发明的疫苗的免疫接种方案。 

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