[发明专利]一种高纯度的卡泊芬净或其盐及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及有机化合物领域，尤其涉及卡泊芬净或其药学上可接受的盐及其制备方法。

技术背景

1974年，人们发现了棘白菌素类化合物具有良好的抗菌活性。从此以后，人们研究了许多半合成的棘白菌素类化合物的药理活性。直至2001年，卡泊芬净正式得到美国FDA的批准上市，人们对抗真菌的药物的研究得到了突破性的进展。卡泊芬净是一个作用位点独特，广谱且低毒的药物，其化学结构如式1所示：

WO94/21677、WO96/24613、US5552521、W097/47645、US5936062、WO02/083713、J.Org.Chem.，2007，72，2335-2343、CN101792486A、CN101648994A、WO2010008493A2、US2010168415A1、EP1785432、WO2010064219A1、WO2009158034A1、WO2009151341A1和WO2010108637A1描述了卡泊芬净类似物和卡泊芬净的制备方法。由于卡泊芬净是注射剂型，对有机溶剂残留和盐残留量限度高。但又由于其不具有良好的稳定性，为了防止降解，通常要采用特殊的方法除去样品中的残留溶剂。

J.Org.Chem.，2007，72，2335-2343、US5552521、US5936062、WO96/24613和EP1785432报道了湿润氮气干燥法干燥卡泊芬净，该方法投入成本高，重现性差，浪费大量氮气，并且有机溶剂残留过高，不符合药品的质量要求。

W094/21677、W097/47645、CN101792486A、US2010168415A1、CN101648994A和WO2009158034A1报道了冷冻干燥法干燥卡泊芬净，该方法得到无定形的卡泊芬净产品，稳定性差，残留溶剂含量高，且投入成本高，能耗大，效率低，产能易受限，难以满足工业化生产的需求。

WO2010008493A2报道了喷雾干燥法，是将溶液喷成雾滴分散于热气流中，使料液所含水分或溶剂快速蒸发的一种干燥方法。但是经研究发现得到的也是无定形的卡泊芬净产品，稳定性较差，且无法将乙醇和乙酸乙酯等溶剂完全除去，溶剂残留严重超标。此外，该干燥方法所需设备投入成本高，生产规模小，不能很好的满足工业化生产的要求。

WO2009151341A1描述了卡泊芬净的真空干燥方法，虽然样品在干燥的前期有机溶剂易在真空干燥的条件下除去，但随着残留溶剂含量的降低，样品的晶格逐渐闭合，导致溶剂仍然保留在晶格内。在干燥的后期，样品晶格闭合完全，溶剂永久包埋在晶格内，无法除去。而且，干燥过程中，样品中水分含量逐渐降低，样品稳定性变差，易导致降解，最终无法获得高纯度的卡泊芬净产品。

WO2010108637A1报道了盐析结晶卡泊芬净，虽此方法获得的卡泊芬净产品不含有残留溶剂，但不可避免地导致产品盐含量超标，并且结晶过程中样品易发生降解，导致产品纯度降低，无法作为原料药供应市场直接用于药物制剂的生产。

药物中的残留溶剂在ICH(国际人用药品注册和医药技术协调会)定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。指导原则根据危害程度对残留溶剂分类并制定残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量即限度，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。

现行的生产卡泊芬净的工艺中基本上都会用到四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙酸乙酯和乙醇其中的多种溶剂。而使用上述报道的常规方法制备的卡泊芬净产品无法达到ICH关于溶剂残留的规定(详见ICH Q3C)。

由此可见，现有的卡泊芬净制备方法均存在各自缺陷，如设备投入高，生产规模易受到限制，操作难度高，明显不利于工业化生产，同时所得的产品稳定性差，需要保存在-70℃以下，带来了产品运输的困难，这无疑又增加了工业化生产的难度，严重限制了工业化生产规模。因此，迫切需要进一步研究能有效去除产品中有机溶剂残留，同时又能防止其降解，适合工业化生产的卡泊芬净或其盐的制备方法，以获得符合药用标准的稳定的低溶剂残留的卡泊芬净或其盐。

发明内容

本发明旨在提供一种低溶剂残留的卡泊芬净或其盐。

本发明的另一目的是提供一种低盐的卡泊芬净或其盐。

本发明的再一目的是提供一种低溶剂残留及低盐的卡泊芬净或其盐的制备方法。

本发明的最后一目的是提供一种低溶剂残留及低盐的卡泊芬净或其盐的用途。