[发明专利]一种多孔羟基磷灰石及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种具有生物活性和生理兼容性的多孔羟基磷灰石(porous hydroxyapatite) 及其制备方法与做为难溶性药物载体的应用。

背景技术

口服制剂由于顺应性强、稳定性好、且经济安全等优点，使其在市场销售比列中占有绝对优势，是目前大多数药物的首选给药途径。然而，在收录药品最多的美国药典中有1/3以上的药物是水难溶性的药物；同时在创新药物研究中，约有40%药物为水难溶性药物，这些药物由于水溶性差, 胃肠道溶出困难, 极大的影响了其口服生物利用度。尤其是生物药剂学分类中的II类药物，即难溶解易吸收的药物，口服应用时溶解速度就成为影响其口服生物利用度的主要因素。因此要使难溶性药物最大限度地发挥药效，如何采用新技术来提高该类药物的溶解度和生物利用度，是新药创制和现有药物功效改善亟需解决的重大科学问题。

羟基磷灰石是一种微溶于水的弱碱性磷酸的钙盐，其分子式为Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂，具有优良的生物相容性和生物活性，并且是脊椎动物的骨骼和牙齿的主要成分。羟基磷灰石表面存在大量的磷酸根和羟基基团，具有良好的亲水性并且其表面容易引入不同的化学基团以实验不同的功能。羟基磷灰石的表面同人体组织可通过键的结合达到完全的亲合或者部分或全部被人体组织吸收和取代，可作为安全有效的生物医用材料，并且已经广泛应用于骨移植和骨替代材料和载蛋白类药物用于缓释的研究，然而作为难溶性药物载体口服给药，用于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度的研究未见相关报道。

与传统控制药物晶形和粒径稳定性的载体，如环糊精包合物、脂质体、聚合物纳米粒等相比，多孔羟基磷灰石作为新型药物载体具有以下优势：第一，羟基磷灰石常作为骨骼代替材料和补钙剂，具有无毒无副作用，生理相容性好，可自身降解等优点；第二，自身形态及粒子大小、稳定性及表面功能化方面具有可控性；第三，多孔羟基磷灰石具有较大的比表面积,药物均匀分散在载体孔径内部或吸附在载体表面，能够提高药物的稳定性和增加载药量，药物在载体中可以分子态、无定型或微晶状态存在，使药物的溶出速率加快。第四，羟基磷灰石表面分布着大量的亲水基团，能够增加难溶性药物的亲水性和润湿性；第五，载药纳米粒子具有较好的粘附性,可延长药物在胃肠道中的滞留时间, 增加药物的吸收面积, 提高药物的溶出速率，从而提高药物的生物利用度；第六，其表面羟基的存在，便于对其进行表面基团修饰，从而提高药物的载药量，并调控药物的体外释放行为。并且羟基磷灰石还具有原料来源广泛，价格低廉，容易制备等特点，研究开发羟基磷灰石作为药物载体的研究对于开发新型的药物辅料具有深远的意义。

发明内容

本发明的目的是：

1、提供一种多孔羟基磷灰石；

2、提供一种制备具有生物活性和生理兼容性的多孔羟基磷灰石材料的新方法；

3、提供多孔羟基磷灰石做为难溶性药物载体方面的应用；

4、提供了一种适用于难溶性药物的多孔羟基磷灰石给药体系。

本发明所提供的多孔羟基磷灰石粒径大小均一，尺寸在纳米级别，孔径在1-80nm，长度在100-300nm，结构为球形或棒状结构、稳定不坍塌，其比表面积在30-100m²/g之间。（由附图1、4和表1可以看出）

合成多孔羟基磷灰石按下式反应完成：10Ca²⁺ + 6PO₄^3- + 2OH^- →Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂，步骤如下：

（1）取一定量的三段共聚物普朗尼克F127和十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）做为表面活性剂，加入到30-1000 ml 溶剂中，加热使其完全溶解。

（2）向溶液中加入磷源物质和钙源物质（摩尔比为5:3），调节溶液pH至碱性条件，搅拌使溶液充分混合反应。

（3）将反应后的溶液加入到高压釜中水热6-48h，用抽滤或离心方法得到沉淀物质，真空干燥，400-600℃高温煅烧4-8h除去有机模板得到纳米多孔的羟基磷灰石。