[发明专利]一种光学纯手性1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成光学纯手性1，2，3，4-四氢吡咯并[1，-a-]吡嗪化合物的方法。 

背景技术

有机小分子催化在过去的十年中得到了非常迅猛的发展。由于有机小分子催化剂具有稳定，合成较为简单，廉价，反应条件温和，容易操作，而且对最终产物没有过渡金属催化剂引起的重金属污染的问题等许多优点，因此非常具有工业应用前景[(a)Dalko，P.I.，Ed.；Enantioselective Organocatalysis，Wiley-VCH：Weinheim，2007.(b)Taylor，M.S.；Jacobsen，E.N.Asymmetric Catalysis by Chiral Hydrogen-Bond Donors.Angew.Chem.Int.Ed.2006，45(10)，1520-1543.(c)不对称有机催化专刊：Chem.Rev.2007，107，issue No.12.]。自2004年手性膦酸被用于不对称催化合成以来，有机手性膦酸被开发成为一种高效的，广泛适用的有机催化剂被成功应用于有机合成中[(a)Akiyama，T.Chem.Rev.2007，107，5744.(b)Doyle，A.G.；Jacobsen，E.N.Chem.Rev.2007，107，5713.(c)Terada，M.Chem.Commun.2008，4097.(d)]。分子内不对称氮杂Friedel-Crafts反应作为一种高效构建含氮杂环化合物的重要有机反应，在天然产物合成，特别是生物碱的合成中具有非常重要的地位并且得到了非常广泛的应用[(a)Pictet，A.；Spengler，T.Ber.Dtsch.Chem.Ges.1911，44，2030-2036.(b)Tatsui，G.J.Pharm.Soc.Jpn.1928，48，92.For reviews：(c)Cox，E.D.；Cook，J.M.Chem.Rev.，1995，95，1797-1842.(b)Royer，J.；Bonin，M.；Micouin，L.Chem.Rev.，2004，104，2311-2352.(c)Bentley，Kenneth W.Nat.Prod.Rep.，2004，21，395-424.]。例如，作为分子内氮杂Friedel-Crafts反应之一的不对称Pictet-Spengler反应，近年来被报道可以使用手性有机小分子作为催化剂，但是成功的例子目前基本上局限于色胺及其衍生物作为反应底物[(a)Taylor，M.S.；Jacobsen，E.N.J.Am.Chem.Soc.2004，126，10558.(b)Raheem，I.T.；Thiara，P.S.；Peterson，E.A.；Jacobsen，E.N.J.Am.Chem.Soc.2007，129，13404.(c)Klausen，R.S.；Jacobsen，E.N.Org.Lett.2009，11，887.(d)Seayad，J.；Seayad，A.M.；List，B.J.Am.Chem.Soc.2006，128，1086.(e)Wanner，M.J.；van der Haas，R.N.S.；de Cuba，K.R.；van Maarseveen，J.H.；Hiemstra，H.Angew.Chem.，Int.Ed.2007，46，7485.(f)Sewgobind，N.V.；Wanner，M.J.；Ingemann，S.；de Gelder，R.；van Maarseveen，J.H.；Hiemstra，H.J.Org.Chem.2008，73，6405.(g)Muratore，M.E.；Holloway，C.A.；Pilling，A.W.；Storer，R.I.； Trevitt，G.；Dixon，D.J.J.Am.Chem.Soc.2009，131，10796.(h)Holloway，C.A.；Muratore，M.E.；Storer，R.1.；Dixon，D.J.Org.Lett.，2010，12，4720.]。经过文献检索，吡咯胺及其衍生物作为反应底物的分子内不对称氮杂Friedel-Crafts反应目前仅有一例报道[Raheem，I.T.；Thiara，P.S.；Jacobsen，E.N.Org.Lett.2008，10，1577.]。该报道使用3-胺乙基吡咯衍生物为底物，使用手性硫脲为催化剂，利用现场生成的酰亚胺正离子作为反应中间体得到手性吡咯并二氢吡啶产物。1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪化合物是一类非常重要杂环化合物，被报道具有抗心律失常(antiarrhythmic)，抗遗忘(antiamnesic)，抗缺氧(antihypoxic)，精神病治疗(psychotropic)，抗过敏(antihypersensitive)，醛糖还原酶抑制剂(aldose reductase inhibitor)活性[(a)Likhosherstov，A.M.；Filippova，O.V.；Peresada，V.P.；Kryzhanovskii，S.A.；Vititnova，M.B.；Kaverina，N.V.；Reznikov，K.M.Pharm.Chem.J.2003，37，6.(b)Seredenin，S.B.；Voronina，T.A.；Beshimov，A.；Peresada，V.P.；Likhosherstov，A.M.RU 2099055，1997.(c)Seredenin，S.B.；Voronina，T.A.；Likhosherstov，A.M.；Peresada，V.P.；Molodavkin，G.M.；Halikas，J.A.US5378846，1995，10pp.(d)Peresada，V.P.；Medvedev，O.S.；Likhosherstov，A.M.；Skoldinov，A.P.Khim.-Farm.Zh.1987，21，1054.(e)Negoro，T.；Murata，M.；Ueda，S.；Fujitani，B.；Ono，Y.；Kuromiya，A.；Komiya，M.；Suzuki，K.；Matsumoto，J.-i.J.Med.Chem.1998，41，4118.]。近年来，这类化合物还被报道为钾离子通道配体(potassium channel ligands)，血液中复合胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor)，和大麻化学成分受体的拮抗剂(cannabinoid receptor agonists)[(a)Merla，B.；Christoph，T.；Oberboersch，S.；Schiene，K.；Bahrenberg，G.；Frank，R.；Kuehnert，S.；Schroeder，W.WO 2008046582，2008，93pp.(b)Finkenzeller，K.；Kluge，S.WO 2008000424，2008.(c)Gahman，T.C.；Zhao，C.；Lang，H.；Massari，M.E.US 20090062253，2009，66pp.]。据我们所知，得到光学纯的1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪化合物需要通过对外消旋的1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪化合物进行拆分(Jirkovsky，Ivo L.US 4188389，1980，8pp)，目前并没有通过不对称催化的方法合成光学纯的1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪化合物的报道。在此我们发明了一种高效的，通过不对称催化合成手性1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪化合物的方法。