[发明专利]一种包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂

说明书

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂，具体涉及一种包载紫杉烷类难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂及制备方法和用途。

背景技术

近年来，肿瘤的发病率急剧上升，因其治疗难度大、死亡率高，己成为人类死亡的第二大病因。目前，临床应用的大多数抗肿瘤药物是疏水性药物，如紫杉烷类的紫杉醇、多西紫杉醇，以及羟基喜树碱等；上述药物虽然已经在临床上广泛使用，但市售制剂仍然存在如下诸多问题，如，目前常用的紫杉醇注射液(泰素、特素等)需加入高浓度的表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和无水乙醇混合溶液来提高紫杉醇在水中的溶解度，但Cremophor EL在体内降解时释放组胺，可导致严重的过敏反应，还可在血液中形成微小颗粒，包裹紫杉醇分子，从而影响药物分子向组织间扩散，影响抗肿瘤效果；另外，有研究发现Cremophor EL，还可溶解PVC输液器中的乙烯己基邻苯二甲酸盐，引起严重的毒性反应，进而影响用药安全；所述的多西紫杉醇的市售制剂中也加入高浓度的吐温-80作为增溶剂，大量的吐温容易引起溶血及过敏等不良反应，为了防止上述过敏反应的发生，患者在用药前需用地塞米松等抗过敏药进行预处理等等，这些问题都给临床用药带来诸多不便，同时也严重影响药物疗效和安全性。因此，新制剂的研究开发变得尤为迫切和重要，据知，紫杉醇新剂型如：白蛋白纳米紫杉醇、紫杉醇脂质体(力扑素)等已有上市并且用于临床。

近年来发展迅速的两性嵌段共聚物胶束研究是药剂学纳米体系研究的重要领域之一。两性嵌段共聚物胶束是一种自组装纳米化胶体粒子，具有疏水性内核与亲水性外壳。由于其具有临界胶束浓度较低、耐稀释性好、增溶疏水性药物能力强、热力学稳定性较好等优点，可采用化学、物理以及静电作用等多种方法将难溶性药物包裹在疏水内核中，作为难溶性药物的递送载体，显示出良好的应用前景。有大量研究表明，两性嵌段共聚物胶束能够显著增加难溶性药物在水中的溶解度，提高治疗剂量；且药物包裹其中，可避免体内的降解失活，又能减少毒副反应。此外，由于胶束粒径很小，通常在100nm以下，PEG修饰后可躲避RES系统的吞噬，延长体内循环时间，同时对肿瘤部位具有被动靶向的EPR效果；如果在聚合物亲水基团上接上对肿瘤特异性靶向的基团，还可达到主动靶向的目的。

与其他的纳米制剂相比，聚合物胶束具有强大的增溶能力；如紫杉醇，其固有溶解度约为1μg/ml，制成脂质体可增溶到3.4mg/ml；而聚合物胶束的增溶能力则可达到10mg/ml以上，药聚比可达到25％(w/w)以上；此外，制得的聚合物胶束可过滤除菌，进一步制成冻干粉制剂，在贮存时间和易用性方面将得提升。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺陷和技术难点，提供包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂，具体涉及一种包载紫杉烷类难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂。

本发明的另一目的是提供所述聚合物胶束冻干制剂在制备治疗肺癌、肠癌、乳腺癌、卵巢癌药物中的用途，尤其是制备治疗原发性肠细胞癌的药物中的用途。

本发明采用可生物降解且具有良好生物相容性的两亲嵌段共聚物通过分子自组装形成胶束，再将难溶性肿瘤药物包载于聚酯形成的疏水性内核中而制得，该制剂包封率高、粒径小、稳定性好。本发明的聚合物胶束冻干制剂可明显提高难溶性药物的水溶性；利用聚合物胶束对于肿瘤血管的渗透和滞留效应(EPR效应)，使更多抗肿瘤药物被动靶向而浓集于肿瘤组织；以提高抗肿瘤治疗效果，降低药物毒副作用。

具体而言，本发明的包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂，其特征在于，以两亲嵌段共聚物作为胶束载体材料，制成载药胶束，难溶性的抗肿瘤药物包裹在胶束内，制成聚合物胶束冻干制剂。

本发明中，胶束载体材料选用一定嵌段比例的甲氧基聚乙二醇2000-聚酯嵌段共聚物(mPEG₂₀₀₀-聚酯两性聚合物)作为载体材料；

本发明中，难溶性的抗肿瘤药物选自紫杉醇或多西紫杉醇；

本发明中，所述的难溶性抗肿瘤药物与聚合物材料的质量比为1％～28％，优选10％～20％；

本发明的进一步目的是提供所述聚合物胶束冻干制剂的制备方法。

本发明的包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂的制备方法，其特征在于，首先合成聚乙二醇聚酯嵌段共聚物载体材料，再利用该材料制备载药胶束，其包括步骤：

(1)合成聚乙二醇聚酯嵌段共聚物载体材料；

(2)采用薄膜水化法制备载药胶束水溶液；