[发明专利]替米沙坦杂质B的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及替米沙坦杂质B的制备方法。

背景技术

替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素II受体(AT1型)拮抗剂。该化合物可替代血管紧张素II受体与AT1受体亚型(已知的血管紧张素II作用位点)高亲和性结合，该结合作用持久。该药由德国勃林格殷格翰公司研制生产。

欧洲药典2008年7.0版替米沙坦质量标准中有7项杂质，其中的杂质B(式I)化合物市场上没有销售，也没有公开资料报道过杂质B的合成方法。对替米沙坦进行质量分析必须要有合格的式I化合物作为对照品。

式I

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供替米沙坦杂质B的制备方法。

本发明的目的是提供一种替米沙坦杂质B的制备方法，为替米沙坦的质量控制提供合格的对照品。

替米沙坦杂质B的制备方法，包括以下步骤：

第一步：以4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-苯甲酸甲为原料，以有机溶剂与水的混合物为溶剂，在碱性条件下，制备4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-苯甲酸；

本步发明所用溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、丙酮、甲乙酮、乙二醇二甲醚中的一种与水的混合溶剂。

本步发明优选的溶剂是体积比为1∶1的甲醇与水的混合溶剂。

本步发明水解试剂为无机碱，可以使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。

本步发明优选的水解试剂是用氢氧化钠或氢氧化钾作为水解试剂。

本步发明优选的反应温度为40℃-60℃，反应时间1～4小时。

第二步：以第一步所得产品4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-苯甲酸为原料，在有机溶剂中以氯化剂进行氯化，在60℃～120℃，制备4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-苯甲酰氯；

本步发明所用溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、THF、乙腈、二氧六环等。

本步发明优选的溶剂为二氯甲烷。

本步发明所用氯化剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、草酰氯等。

本步发明优选的氯化剂为氯化亚砜、草酰氯。

本步发明优选的反应温度为50℃～80℃，反应时间2～4小时。

第三步：以第二步所得产品4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-苯甲酰氯和N-甲级邻苯二胺盐酸盐为原料，在碱性条件，制备4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-N-(2-甲胺基苯基)-苯甲酰胺；

本步发明所用溶剂为DMSO、二甲基甲酰胺、THF、乙腈、二氧六环、丙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等。

本步发明优选的溶剂为二氯甲烷。

本步发明所用去酸剂选自有机碱或者无机碱，有机碱为甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、三丙胺、三正丁胺等，无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、 碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。

本步发明优选的的去酸剂碳酸氢钠或三乙胺。

本步发明优选的反应温度为30℃-50℃，反应时间3～6小时。

第四步：以第三步产品4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-N-(2-甲胺基苯基)-苯甲酰胺为原料，以有机酸做溶剂，控制反应温度80℃～130℃，制备N-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑2-基)-6-硝基-苯基]-丁酰胺；

本步发明所用有机酸选自醋酸、甲酸或草酸中的-种，反应温度80℃～130℃，反应时间1～3小时。

本步发明优选的反应温度为100℃～110℃

第五步：以第四步产品N-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-硝基-苯基]-丁酰胺和4-溴甲基联苯-2-R为原料，在有机溶剂中，用碱做催化剂，温度10℃～80℃制备目标产物；

其中：反应物4-溴甲基联苯-2-R中的R基团选自羧酸甲酯、羧酸乙酯、羧酸叔丁酯或氰基；

本步发明所用溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、丙酮、甲乙酮、乙二醇二甲醚中的一种。

本步发明优选的溶剂为二甲基甲酰胺。

本步发明所用去酸剂为有机碱或者无机碱，有机碱选自三乙胺、三丙胺、三正丁胺、吡啶、二乙胺、二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠等；无机碱选自氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。