[发明专利]链官能化的多级支化聚乙二醇及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种支化聚乙二醇及其制备方法，具体是指一种链官能化的多级支化聚乙二醇及其合成方法。

背景技术

目前，在生物药物载体的研究中，研究最多的是对线性和支化(双臂及多臂)聚乙二醇的羟基或者羧基进行修饰转化成高反应活性的官能团，如活性酯，醛基，氨基等。相比较于相同分子量的线性聚乙二醇，含单官能团的支化(双臂及多臂)聚乙二醇具有更大的分子体积，因而更有利于对小分子药物的修饰与改性。同时，由于特殊的分子形态，这种支化聚乙二醇可以在药物的表层形成一层伞形的保护层，增大了药物分子周围的空间位阻，比之线性聚乙二醇更有效的阻止了体内其它大分子物质对药物的进攻，减少了药物在生物体内失活或被酶水解的程度。

经过十多年来的研究，目前市场上已有10多种聚乙二醇化生物技术药物获得美国食物药品管理局的批准已上市。例如Enzon公司开发的将聚乙二醇修饰到天冬酰胺酶上得到的药物ONCASPAR，用于治疗急性淋巴细胞性白血病(Pegylated Protein Drugs：Basic Science and Clinical)。

然而，该方法也有以下两种主要的缺点：

1)由于该技术只是将聚乙二醇的一端和蛋白或多肽相连接，不能有效地将蛋白或多肽同外界完全隔离起来，充分保护蛋白或多肽不失活；

2)由于只有聚乙二醇的一端有活性基团并可以同蛋白或多肽相连接，在同蛋白或多肽偶合时，效率极低，通常需要过量5～20倍的聚乙二醇才能使反应充分。

发明内容

本发明提供了一种链官能化的多级支化聚乙二醇及其合成方法，用以解决现有技术中存在的上述问题，该种多级支化聚乙二醇带有多个可以同蛋白或多肽偶合的官能化基团，可以将蛋白或多肽完全包裹起来，充分抵抗外界的大分子物质对它的进攻，进一步减少蛋白或多肽在生物体内失活。

本发明提供的技术方案如下：

链官能化的多级支化聚乙二醇，其分子量为2,000～1,000,000，并具有以下的结构式：

......

其中，1～99％的R₁独立地为H，剩余的R₁独立地为CH₂OH或CH₂OCH₂CH₂CN或CH₂OCH₂CH₂CH₂NH₂或CH₂Br或CH₂N₃或CH₂OCH₂CHO或CH₂OCH₂CH₂COOH或CH₂OCH₂CH₂CONH₂或CH₂OCH₂CH＝CH₂或CH₂OCH₂CH≡CH₂或

R为醇类引发剂的烷基，X为甲基或乙基，z为X基团的数目，n₁、n₂、n₃......分别为1、2、3......级分枝链的聚合度且为10～500的整数，其中分枝级数不小于2且各级分枝上的分枝链数量不小于2。

在本发明中，R可以是任意的醇类化合物，具体可以是甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇丁醇、丁二醇或甘油等等。

上述结构的多级支化聚乙二醇可作为缓释制剂的载体广泛运用于生物医学制药领域中，具有非常优异的产业化前景。该种多级支化聚乙二醇带有多个可以同蛋白或多肽偶合的官能化基团，可以将蛋白或多肽完全包裹起来，充分抵抗外界的大分子物质对它的进攻，进一步减少蛋白或多肽在生物体内失活。

本发明的另一目的是提供一种链官能化的多级支化聚乙二醇的合成方法。

醇类引发剂(ROH)和环氧乙烷、1-乙氧基乙基-2、3环氧丙醚的聚合步骤如下：

A、将醇类引发剂和二苯甲基钾(DPMK)的二甲基亚砜(DMSO)溶液加入至无水无氧的密闭反应釜中，并将反应釜置于0℃冰水浴中，醇类引发剂和二苯甲基钾(DPMK)的摩尔比为1∶1；