[发明专利]使用IL-21和单克隆抗体疗法治疗癌症的方法

说明书

本申请是申请日为2005年5月20日、申请号为200580021262.5、发明名称为“使用IL-21和单克隆抗体疗法治疗癌症的方法”的发明专利申请的分案申请。

发明背景

细胞因子一般刺激造血谱系的细胞的增殖或分化，或参与身体的免疫和炎性反应机制。白细胞介素是介导免疫反应的细胞因子的家族。免疫反应的核心是T细胞，该细胞产生许多细胞因子和影响对抗原的适应性免疫。已将T细胞产生的细胞因子分类为TH1和TH2(Kelso，A.Immun.Cell Biol. 76：300-317，1998)。1型细胞因子包括IL-2、IFN-γ、LT-α，其参与炎症反应、病毒性免疫、细胞内寄生虫免疫和同种异体移植物排斥。2型细胞因子包括IL-4，IL-5，IL-6，IL-10和IL-13，其参与体液反应、蠕虫免疫和过敏性反应。1型和2型之间共享的细胞因子包括I L-3，GM-CSF和TNF-α。一些证据显示1型和2型生产性T细胞群体优先地迁移入不同类型的炎症组织。

天然杀伤(NK)细胞和T细胞以及B细胞具有共同的祖细胞，在免疫监督中发挥作用。NK细胞，其占血液淋巴细胞的高达15％，不表达抗原受体，是先天免疫的组成部分。NK参与识别和杀伤肿瘤细胞和病毒感染的细胞。在体内，据认为NK细胞需要激活，然而，在体外，已显NK细胞杀伤一些类型的肿瘤细胞而无需激活。

已显示IL-21是细胞毒性T细胞和NK细胞的有效调节剂。(Parrish-Novak，等人Nature 408：57-63，2000；Parrish-Novak，等人，J.Leuk.Bio. 72：856-863，2002；Collins等人，Immunol.Res. 28：131-140，2003；Brady，等人J.Immunol.：2048-58，2004.)。已显示IL-21共刺激NK细胞的扩增，已证明其增强这些细胞的效应器功能。T细胞应答包括调节记忆T细胞功能以及增强初级抗原反应(Kasaian等人，Immunity 16：559-569，2002)。

抗体疗法使用选择性地在某些细胞类型中表达的抗原。抗体疗法在癌症的治疗中已取得了显著的成功，因为某些肿瘤细胞展现独特的抗原、谱系特异性抗原，或相对于正常细胞存在过量的抗原。单克隆抗体(MAb)疗法的发展已从小鼠杂交瘤技术(Kohler等人，Nature256：495-497，1975)发展而来，由于不能刺激人免疫效应器细胞的活性和产生人抗小鼠的抗体(HAMA；Khazaeli等人，J.Immunother.15：42-52，1994)，因此该单克隆抗体具有有限的治疗功效。使用人恒定区和小鼠可变区获得抗原性较低的基因工程改造的嵌合型抗体。这些抗体具有增加的效应器功能和减少的HAMA反应(Boulianne等人，Nature 312：643-646，1984)。已使用噬菌体展示技术(McCafferty等人，Nature 348：552-554，1990)来发展人单克隆抗体，最近以来，已使用携带人Ig基因座的转基因小鼠生产完全人单克隆抗体(Green，J.Immunol.Methods 231：11-23，1999)。关于单克隆抗体疗法，参见，Brekke等人，Na t.Rev.Drug Discov. 2：52-62，2002。