[发明专利]一种镇咳药氢溴酸右美沙芬关键中间体1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(混旋体)的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种镇咳类药物制备的新工艺，具体涉及镇咳类原料药氢溴酸右美沙芬关键中间体1-（4-甲氧基）苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉（混旋体）的制备新工艺。

背景技术

氢溴酸右美沙芬，又名氢溴酸右甲吗喃，化学名为3-甲氧基-17-甲基-9α,13α,14α吗啡喃氢溴酸盐水合物，是一种中枢性镇咳药，主要抑制延脑的咳嗽中枢而发挥作用。感冒、急慢性支气管炎、咽喉炎、支气管哮喘，肺结核及其它上呼吸道感染引起的少痰咳嗽。

目前在氢溴酸右美沙芬的关键中间体1-（4-甲氧基）苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉（混旋体）这步的利用过程中，一般的收率最高只有50%左右，拆分过程中得到的1-（4-甲氧基）苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉（左旋体）都是舍去部分，这样就造成在右美沙芬关键中间体的这步利用率普遍偏低，造成成本较高。

发明内容

针对上述缺点，本发明的目的在于提供制备氢溴酸右美沙芬关键中间体

1-（4-甲氧基）苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉（混旋体）的制备新工艺，旨在克服以上合成工艺中的缺点、降低成本、使之操作简洁安全、更是合格工业化生产。

本发明的技术内容为：一种镇咳药氢溴酸右美沙芬关键中间体1-（4-甲氧基）苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉（混旋体）的制备工艺，其特征在于：具体步骤为：

⑴  1-（4-甲氧基）苄基-2-烷酰基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉（左旋体）的制备：

以1-（4-甲氧基）苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉（混旋体）中舍去的1-（4-甲氧基）苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉（左旋体）为原料，加入1-（4-甲氧基）苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉（左旋体）0.9～3倍摩尔量的酰化试剂，保温反应1～4小时，温度控制在20～90℃，经过酰化反应得到1-（4-甲氧基）苄基-2-烷酰基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉（左旋体），酰化试剂选自以下：甲酸、乙酸、草酸、2-羟基-3-荼甲酸等；乙酸酐、邻苯二甲酸酐等；光气、苯甲酰氯、苯磺酰氯、三聚氯氰、三氟一氯嘧啶等；乙酰乙酸乙酯等，优选乙酸酐；酰化试剂优选1.1倍摩尔量，反应温度优选80℃，反应时间优选3小时，反应过程氮气保护。

⑵ 1-（4-甲氧基）苄基-2-烷酰基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉（混旋体）的制备：

1-（4-甲氧基）苄基-2-烷酰基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉（左旋体）在无水溶剂中，碱性条件下消旋化反应得到1-（4-甲氧基）苄基-2-烷酰基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉（混旋体），其中碱选自以下：氢化锂、氢化钠、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠等，溶剂选自以下：无水甲醇、绝对无水乙醇、苯、甲苯、二甲苯等，反应时间在24～50小时，反应温度在10～160℃；碱优选乙醇钠，溶剂优选绝对无水乙醇，反应时间优选48小时，反应温度优选80℃回流状态，反应过程氮气保护。

⑶ 1-（4-甲氧基）苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉（混旋体）的制备：在消旋化反应借宿后，碱性条件下，水解得1-（4-甲氧基）苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉（混旋体），其中  水解温度为20～120℃，反应时间为12～36小时，反应温度优选80℃，反应时间优选24小时，反应过程氮气保护。

本发明中各反应的化学方程式如下：

（1）酰化:

（2）消旋化:

（3）水解：

本发明的优点在于：本发明的目的在于提供制备氢溴酸右美沙芬关键中间体1-（4-甲氧基）苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉（右旋体）的制备新工艺，旨在克服以上合成工艺中的缺点、降低成本、使之操作简洁安全、更是合格工业化生产，在本发明中1-（4-甲氧基）苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉（混旋体）的收率达到55～69%。

具体实施方式

以下典型反应用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。

实施例1

步骤1：1-（4-甲氧基）苄基-2-乙酰基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉（左旋体）的制备：