[发明专利]一种简便高效地制备紫杉醇类似物Larotaxel的工艺

权利要求书

1.一种简便高效地制备紫杉醇类似物Larotaxel(XRP9881)的合成方法，其结构式为：

其特征是通过以下步骤实现：

Larotaxel(XRP9881)的合成工艺路线：

(1)关键中间体A-3的合成步骤如下：

①以10-去乙酰巴卡亭III(10-DAB)为起始反应物，通过与镧系元素的催化作用与醋酸酐反应以高收率及高的区域选择性得到巴卡亭III(A-1)，将粗品于适当温度下进行沉淀得到高纯度的巴卡亭III(A-1)；

②将所得到的巴卡亭III(A-1)在适当的有机碱作用下与三氟甲磺酸酐(Tf₂O)反应以高收率及高的区域选择性得到C-7位羟基为三氟甲磺酰基(Tf-)保护的中间体A-2，粗品通过适当混合溶剂的沉淀得到高纯的中间体A-2；

③将得到的中间体A-2于强离子性的有机溶剂中加热反应以高收率得到Larotaxel(XRP9881)的母环中间体A-3；

(2)Larotaxel(XRP9881)的合成步骤如下：

①在惰性气体保护下，通过有机碱或无机碱将Larotaxel母环中间体A-3形成碱金属盐，再与C-3位为硅醚保护及N-4位为Boc-(叔丁氧羰基)保护的光学纯β-内酰胺进行对接，以较高收率得到中间体A-4，不经纯化直接进行C-2′羟基的脱保护；

其中R为叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、三甲基硅基(TMS)、二苯基甲基硅基、二甲基苯基硅基等烷基或芳基取代的硅醚保护基；

②通过氟离子或氟化氢/吡啶为脱除硅醚保护基试剂，将C-2′羟基的硅醚保护基脱除，将粗产品经过适当的溶剂沉淀以较高收率得到Larotaxel(XRP9881)纯品。

2.根据权利要求1所述的紫杉醇类似物Larotaxel(XRP9881)的半合成方法，其特征在于步骤a中所述的催化剂为镧系元素(例如三氯化铈等)，所述的粗产物沉淀溶剂为乙酸乙酯/C5至C10的短链烷烃、四氢呋喃/C5至C10的短链烷烃等，粗产物的沉淀温度为25℃至60℃之间。

3.根据权利要求1所述的紫杉醇类似物Larotaxel(XRP9881)的半合成方法，其特征在于步骤b中所述的反应温度为-40℃至25℃之间，所述溶剂为醚类(例如乙醚、四氢呋喃、二氧六环等)、卤代脂肪族烃类(例如二氯甲烷、氯仿等)、芳香类(例如苯、甲苯等)、乙腈、乙酸乙酯等单一或者混合溶剂，最佳溶剂为四氢呋喃，所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺等叔胺及吡啶等，最佳有机碱为吡啶，所述的粗产物沉淀溶剂为乙酸乙酯/二氯甲烷/石油醚、四氢呋喃/二氯甲烷/石油醚等混合溶剂，最佳沉淀溶剂为乙酸乙酯/二氯甲烷/石油醚(1∶2∶10)，沉淀温度为-30℃至40℃。

4.根据权利要求1所述的紫杉醇类似物Larotaxel(XRP9881)的半合成方法，其特征在于步骤c中所述的强离子性溶剂溶解适量无机盐的按比例混合的有机溶剂，所述的有机溶剂为四氢呋喃/7腈、四氢呋喃/二氧六环等，最佳溶剂为四氢呋喃/乙腈(1∶10)；所指的无机盐为碱金属硫酸盐、碱金属硝酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属卤素类盐等，所述的反应温度为70℃至80℃之间。