[发明专利]稳定化的双丙戊酸钠包衣颗粒、制备方法和其固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及治疗癫痫、双向情感障碍、偏头疼的药物双丙戊酸钠的包衣颗粒及其制备方法，以及含有该双丙戊酸钠包衣颗粒的固体制剂。

背景技术

双丙戊酸钠是具有下述结构的一种治疗癫痫、双向情感障碍、偏头疼等神经系统疾病的重要药物。

双丙戊酸钠是以丙戊酸和丙戊酸钠为中间体制备的一种新的化合物，双丙戊酸钠作为丙戊酸的衍生物，解决了丙戊酸钠吸湿性强的问题，有稳定的物理性质，吸湿性很小。但是双丙戊酸钠分子间的作用力很强，原料药在存放过程中，在短期内会聚集成团，形成结实的大块，并且整桶存放的双丙戊酸钠在存放中会整桶原料药结成硬块，不利于制剂的生产。该产品的规格大，为250mg和500mg，制剂生产中使用的原料药量大，即使制剂前处理工序中增加粉碎工序，但由于原料药结成了很大的硬块，很不容易粉碎，给实际制剂生产带来困难。此外，虽然双丙戊酸钠不吸湿，但是由于双丙戊酸钠的熔点是90-100℃，在压制成片剂的过程中非常容易粘冲。US20030456008公开了一种双丙戊酸钠缓释片，需要控制环境相对湿度在20％以下才能保证正常生产。正常固体制剂生产环境相对湿度在45％～65％之间，该专利公开的20％以下的环境相对湿度需要除湿空调系统，增加了设备投入，也增加了生产过程中的运行成本，同时20％相对湿度的工作环境也不利于制剂生产人员工作。

为了解决双丙戊酸钠存放过程中不稳定、容易结块的问题，以及该产品在压片过程中的粘冲问题，发明人经过大量的实验室和工业规模的研究，成功制备了双丙戊酸钠包衣颗粒，发明了制备双丙戊酸钠包衣颗粒的方法。双丙戊酸钠包衣颗粒可以在长时间存放中保持颗粒状，不结块，流动性良好，从而有利于制剂生产；双丙戊酸钠包衣颗粒避免了药物在压片中与压片冲头直接接触，从而解决了压片粘冲的问题。此外，双丙戊酸钠包衣颗粒有稳定的制剂性质，可以制备成片剂、胶囊、颗粒剂等固体制剂。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种稳定的，在长期存放中不发生结块现象的双丙戊酸钠包衣颗粒。本发明的第二个目的是提供所述双丙戊酸钠包衣颗粒的制备方法。本发明的第三个目的是提供包含所述双丙戊酸钠包衣颗粒的口服固体制剂，其中所述口服固体制剂可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂，优选片剂。

本发明特别包括单独或组合的下列方面：

首先，本发明提供了一种双丙戊酸钠包衣颗粒，包括双丙戊酸钠晶体颗粒的核心，和包衣材料构成的包衣层。

根据本发明，双丙戊酸钠包衣颗粒的粒径D(90)是10-1000μm，优选为50-700μm，更优选为100-500μm。本文所用的“粒径分布”是指如在Mastersizer2000装置中通过激光衍射确定的相等球直径的总体积粒径分布。D(90)是指一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径，它的物理意义是粒径不大于该值的颗粒占90％，例如D(90)＝150μm表示有90％的微粒粒径不大于150μm。

根据本发明，双丙戊酸钠和包衣材料的质量比例是1∶0.01-1∶10。

根据本发明，为了获得粒径D(90)是10-1000μm的双丙戊酸钠包衣颗粒，优选的需要控制作为核心的双丙戊酸钠晶体颗粒的粒径D(90)是1-800μm，优选10-500μm，更优选50-300μm。

本发明的包衣材料包括聚合物、脂肪酸及其衍生物或以上物质的混合物。

本发明的聚合物包衣材料，包括纤维素及其衍生物，多糖及其衍生物，聚丙烯酸及其衍生物，聚乙二醇及其衍生物，乙烯基聚合物及其衍生物，聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物，淀粉及其衍生物，蛋白质及其衍生物。

适合于本发明的纤维素衍生物的例子包括：羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、羟乙甲纤维素，乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸纤维素。

适合于本发明的多糖及其衍生物的例子包括：壳聚糖、海藻酸、角叉藻聚糖、果胶、阿拉伯胶、氨基半乳糖。

适合于本发明的聚丙烯酸及其衍生物的例子包括：以Eudragit为商品名的系列聚合物，如丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲胺基乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物，丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物，甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯聚合物，甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯聚合物，丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合物不同比例的聚合物。

适合于本发明的聚乙二醇例子包括：聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，聚乙二醇8000，聚乙二醇20000。