[发明专利]一种通过糖基转移反应合成二脱氧核苷的方法及其应用

权利要求书

1.一种通过糖基转移反应合成二脱氧核苷的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1)将二脱氧尿苷与羟基保护试剂反应，得到式1-2化合物或式2-2化合物；

2)将步骤1)的产物在钯催化剂作用下反应得到二脱氧核苷，即式1-3化合物或式2-3化合物；

具体反应过程如反应式3所示：

反应式3

所述式中：

取代基R为羟基保护基，选自TMS、TBDMS或乙酰基；

取代基B为天然核苷碱基、带有氨基修饰的核苷碱基或其它碱基类似物；所述天然核苷碱基优选为胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤或次黄嘌呤；所述带有氨基修饰的核苷碱基中的氨基修饰基团优选为苯甲酰基、异丙酰基、乙酰基或环丙基；其他碱基类似物选自6-氯代鸟嘌呤，6-氨基鸟嘌呤，7-去氮腺嘌呤，7-去氮鸟嘌呤或5-氟尿嘧啶；

所述方法中：钯催化剂为氯化钯、四(三苯基磷)钯、双(三苯基膦)二氯化钯或1，1′-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

1)将二脱氧尿苷溶于有机溶剂中，在碱的作用下与羟基保护试剂反应，旋干溶剂，残余物重结晶，得到式1-2化合物或式2-2化合物；

2)将步骤1)的产物式1-2化合物或式2-2化合物、B和钯催化剂溶于有机溶剂中，氮气保护下，加入N，O-双三甲硅基乙酰胺和三甲硅基三氟甲磺酸酯，旋干溶剂，向残余物中加入5′-羟基脱保护试剂，用有机溶剂萃取，合并萃取液，干燥后浓缩，残余物重结晶，得到二脱氧核苷，即式1-3化合物或式2-3化合物。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

1)将真空干燥的二脱氧尿苷式1-1化合物或式2-1化合物溶于预先干燥的有机溶剂中，控制温度在0-10℃之间，加入相当于0.1-3倍核苷物质的量的碱，搅拌10-30min，缓慢滴加相当于1.5-3倍二脱氧尿苷物质的量的羟基保护试剂，5-30min内滴加完毕，室温搅拌8-24h；向体系中加入2-6倍核苷物质的量的水，淬灭反应，旋干溶剂，残余物重结晶，得到5′-羟基保护的二脱氧尿苷得式1-2化合物式2-2化合物；

2)将步骤1)的产物式1-2化合物式2-2化合物、B和钯催化剂按1∶1-3∶0.05-0.10的物质的量比溶于预先干燥的有机溶剂中，搅拌均匀，向体系中加入相当于3-8倍5′-羟基保护的二脱氧尿苷物质的量的N，O-双三甲硅基乙酰胺和相当于1-3倍5′-羟基保护的二脱氧尿苷物质的量的三甲硅基三氟甲磺酸酯，70-100℃下加热5-18小时，冷却至室温，旋干溶剂；向体系中加入5-10倍核苷物质的量的5′-羟基脱保护试剂，室温下搅拌0.5-1小时后，用有机溶剂萃取2-3次，合并萃取液，干燥后浓缩，残余物重结晶，得到二脱氧核苷。

4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自DMF、DMSO、二氯乙烷、THF、1，4-二氧六环、吡啶或乙腈。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述羟基保护试剂为乙酸酐、TMSCl或TBDMSCl；所述碱选自氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、DMAP、二乙胺或三乙胺。

6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述重结晶所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或几种。

7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，5′-羟基脱保护试剂为氢氧化钠水溶液或氟化铵水溶液。

8.权利要求1-7任一项所述的的方法在合成2’，3’-二脱氧核苷类药物的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，所述2’，3’-二脱氧核苷类药物为双脱氧肌苷、扎西他滨、阿巴卡韦或司他夫定。

10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，该应用包括如下步骤：

1)将真空干燥的二脱氧尿苷溶于预先干燥的有机溶剂中，控制温度在0-10℃之间，加入相当于0.1-2倍核苷物质的量的碱，搅拌10-30min，缓慢滴加相当于1.5-2倍二脱氧尿苷物质的量的乙酸酐或TBDMSCl，5-30min内滴加完毕，室温搅拌8-24h；向体系中加入2-6倍核苷物质的量的水，淬灭反应，旋干溶剂，残余物重结晶，得到5′-乙酰基或TBDMS保护的二脱氧尿苷；

2)将步骤1)的产物、B和钯催化剂按1∶1-3∶0.05-0.10物质的量比溶于预先干燥的有机溶剂中，搅拌均匀，向体系中加入相当于3-8倍5′-乙酰基或TBDMS保护的二脱氧尿苷物质的量的N，O-双三甲硅基乙酰胺和相当于1-3倍5′-乙酰基或TBDMS保护的二脱氧尿苷物质的量三甲硅基三氟甲磺酸酯，70-100℃下加热5-18小时后，冷却至室温，旋干溶剂；向体系中加入5-10倍核苷物质的量的5′-羟基脱保护试剂，室温下搅拌0.5-1小时后，用有机溶剂萃取2-3次，合并萃取液，干燥后浓缩，残余物重结晶，得到2’，3’-二脱氧核苷类药物。