[发明专利]生物提取物京尼平交联壳聚糖包覆二苯乙烯类化合物的缓控释微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化工医药制备领域，具体地说是一种生物提取物京尼平交联壳聚糖包覆二苯乙烯类化合物的缓控释微球及其制备方法。

背景技术

二苯乙烯类化合物3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯、白藜芦醇(3,4’,5-三羟基二苯乙烯)、紫檀茋(3,5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯)、氧化白藜芦醇(2,4,3’,5’-四羟基二苯乙烯)、白皮杉醇(3,4,3’,5’-四羟基二苯乙烯)等，属于活性非黄酮多酚类物质，广泛存在于天然食物或植物中，大量的研究显示：它们具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗自由基以及抑制血小板聚集、抗血栓、抗高血脂的作用，可用于真菌、湿疹、动脉硬化、冠心病、病毒性肝炎、艾滋病、癌症等疾病的预防和治疗。由于以上二苯乙烯分子中分别含有不同数目的酚羟基，在空气中易被氧化而导致产品的颜色和性能发生改变，降低了产品的稳定性，影响其作为药物使用时药效的发挥；而且酚羟基的存在也使该类化合物易受pH的影响，当其作为药物或保健品与其它药物复配时可能会发生复杂的变化，影响其有效地发挥疗效。

壳聚糖(Chitosan,CS)是具有生物黏附性和多种生物活性的天然高分子聚氨基多糖，进入体内可经多种酶生物降解，被生物体完全吸收；同时，壳聚糖还可以增加药物对生物膜的通透性，有利于药物在细胞内更好地发挥药效。将壳聚糖制备为缓控释微球作为一种良好的生物有机载体包覆药物分子是药物制剂中的一种新剂型，可以实现药物的缓控释、组织靶向、提高药物稳定性等满意的效果。

现阶段已有采用壳聚糖乳化交联固化法制备缓控释微球的技术，采用的交联剂通常为醛类化合物，醛的羰基碳的正电性使得它对亲核试剂的攻击特别敏感，其特征反应是碳氧双键的亲核加成反应，而壳聚糖分子中带有的氨基可以与醛的羰基碳发生Schiff反应，将壳聚糖与醛连接在一起，从而形成交联网络。以往常用的交联剂有甲醛、乙二醛、戊二醛等，甲醛的活性高，但交联物经体内代谢后释放出的甲醛毒性较大，乙二醛的两个醛基直接相连，与壳聚糖形成的交联物具有更紧密的结晶结构，得到的微球的硬度大，不适合做药物的包覆，戊二醛的两个醛基之间间隔三个亚甲基，交联之后由于交联点的束缚和空间位阻效应，形成的交联物的强度低于乙二醛与壳聚糖的交联物，更适合做药物的载体。如本申请人的专利号为200910075128.3的中国发明专利，就公开了一种“壳聚糖包覆药物缓释微球及其制备方法”，涉及以白藜芦醇为芯药、以壳聚糖和戊二醛的缩合物为囊壳的缓释微球药及其制备方法。该专利中以戊二醛做交联剂制备的微球强度适中，但由于戊二醛具有人体细胞毒性，尽管制备过程中对微球进行了彻底的清洗以除去微球表面残留的戊二醛，但微球进入人体经酶代谢后仍会释放出戊二醛，对人体有害所以其应用受到一定的限制。

京尼平是传统中药杜仲的活性成分之一，是从京尼平甙中分离、提纯而获得的天然产物，属环烯醚萜类杂环化合物，常被作为一种消炎利胆药应用于治疗各种肝胆疾病(可以促进胆汁的分泌)和感染症状。京尼平具有羟基、羧基以及缩醛（隐藏的醛基）等多个活性官能团，在一定条件下可以与壳聚糖发生缩合反应形成交联网络。与传统交联剂相比，天然生物提取物京尼平与壳聚糖形成的缓控释微球进入人体后经酶代谢释放出京尼平和壳聚糖，因两者均具有良好的生物相容性且无任何细胞毒性，有利于壳聚糖缓控释剂型在生物医学领域中的应用。

发明内容

本发明要解决的技术问题，就是要提供一种生物提取物京尼平交联壳聚糖包覆二苯乙烯类化合物的缓控释微球及其制备方法，利用壳聚糖为基材，天然生物提取物京尼平作为交联剂，包覆二苯乙烯类化合物3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯、白藜芦醇、紫檀茋、氧化白藜芦醇或白皮杉醇中的一种。在微球的制备过程中用天然生物交联剂京尼平作为交联剂，形成的壳聚糖缓控释微球对人体无毒，明显提高了所包覆化合物的稳定性，同时实现了缓控释目的；本发明所提供的制备方法控制条件要求低，易于操作，所制备的缓释微球品质均一，囊壳对二苯乙烯类化合物的包封率为30%～90%。

本发明为解决上述的技术问题，是通过以下的技术方案实现的：

一种生物提取物京尼平交联壳聚糖包覆二苯乙烯类化合物的缓控释微球，所述微球为核-壳结构，其中核为被壳包覆的二苯乙烯类化合物，其特别之处在于所述壳为壳聚糖与天然天然提取物京尼平的交联缩合物层。

 所述微球为球形，微球粒径为0.1～100微米，微球表面为多孔型结构。

 作为本发明的一种限定，所述二苯乙烯类化合物为3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯、白藜芦醇、紫檀茋、氧化白藜芦醇或白皮杉醇中的一种。