[发明专利]4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物及其制备方法和药物组合物

说明书

技术领域：

本发明涉及一类视黄素药物化合物，4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物(简称4-CPRE)及其制法和药物组合物与其在癌化学预防和/或治疗、其在皮肤病的应用。

背景技术：

鉴于视黄素药物的代表视黄醇有维生素(维持视力、生长、生殖和上皮完整)等的生物活性和作用；其代谢物视黄酸有较强的癌细胞诱导分化新作用机制(逆转异常或癌变细胞使其“改邪归正”)和有别于常规的细胞毒类抗癌药“毒杀”机制，是治疗和预防癌前病变、癌症及皮肤病的有效药物，但其作为癌化学预防药，需要较长时间和较大量使用时，其固有的视黄素过多症等不良反应凸显出来，影响癌症高危人群和某些皮肤病较长期使用。

为了使视黄素药物扬长避短，决定以视黄酸为先导物对其进行大量的结构修饰、药理研究与毒理比较及临床应用研究，希望发现视黄素过多症等不良反应减少或减轻，药效保持或提高的新化合物，并将其研发为癌症高危(癌前病变)人群和某些皮肤病较长期使用的新药。通过检索、综合与分析国内外大量研究文献，发现4-羧基苯基视黄酰胺(N-(4-carboxy phenyl)retinamide)简称4-CPR，化学结构为CAS号为74193-17-2，见1980年04月16日欧洲专利EP 0009777或1978年10月07日德国专利DE2843811等，是国内外研究较多的一个候选新药。但是，4-CPR作为新药开发时存在一些缺憾：(1)其理化性质不稳定影响药物质量控制和实用性：因其属于视黄素类化合物，如同视黄素的醇、醛、酸和绝大多数衍生物一样，怕光、怕热、怕空气和怕潮湿，易产生氧化物、聚合物和顺反异构化物，按照现代新药审批，其凸显杂质过多、纯度过低、有效期较短影响质量控制等，影响未来的工业化生产、储运和上市；(2)其药物晶型及晶型与药物的溶解度(水溶性和脂溶性)和药物稳定性都无研究，影响其选择最佳的生物利用度、药效和稳定性；(3)其临床适应症较少影响其应用价值和市场推广。

为此，我们综合分析国内外的前期研究的文献信息，决定对4-CPR化合物的稳定性、晶型、临床适应症等进行深入研究与改进、创新设计与拓展。发明了4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物及其制备方法和药物组合物与用途。

发明内容：

本发明是在深入研究4-CPR化学时意外发现：4-CPR与乙醇反应容易以氢键形式形成4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物(简称4-CPRE或4-CPR乙醇合物)；4-CPR乙醇合物包括4-CPR的氮原子或酰胺氧原子或羧酸及氮原子和酰胺氧原子分别与乙醇羟基醇合；其中确认以氮上氢原子或酰胺氧原子及氮上氢原子和酰胺氧原子分别与乙醇羟基以氢键方式并以等分子比例醇合为4-CPRE，其属于异类分子间氢键形成的直链或环状的位置异构体；其化学易制备性、溶解度和稳定性比4-CPR及其与乙醇以共价键形成的羧酸乙酯或乙基叔酰胺的同系物都好。

其次，剖析4-CPREd化学结构，发现其由视黄酸即维生素A代谢产物和对氨基苯甲酸即维生素Bx与乙醇即饮品酒精并合(即“杂交”)而成的化合物，其化学结构新颖且有特点；根据药物化学并合原理和生物学杂交理论，预测其生物活性应具有“杂交优势”，其在体内应为主动吸收和转运，其代谢产物的毒性会很低。

4-CPRE与4-CPR和其他视黄素药物比较，其理化性质显著稳定：其能防止或降低后两者在储运中的过氧化物、各顺式异构体、聚合物、水解产物等副产物杂质的形成，使药用有关物质从2～5％降低到≤1.5％；药品含量从95～98％提高到≥98.5％；有效期从≤2年增长到5年；此发明在降低杂质、提高质量、延长有效期等方面效果显著。

由于4-CPRE为难溶性固体有机药物，并存在多种晶型，各晶型存在不同的稳定性和溶解度，从未有人研究与报道过。本发明还提供不同的结晶形态和将这些结晶形态进行超微粉碎。经研究发现4-CPRE有5种晶型，其中含有II型的IV型或V型的晶型和两者的纳米超微粉是优选的原料药固态成分，它们的稳定性和溶解度优于I型或III型的晶型，其中纳米超微粉的溶解度更大，有利于提高生物利用度和药效，并降低用药剂量等。

本发明还提供各种晶型和纳米微粉化的制备方法及其4-CPRE的药物组合物和相应剂型及其制备使用方法。

临床前研究及临床试用证明4-CPRE作用机制有别于细胞毒类抗癌药“毒杀”机制；其较先导物等同类药毒副作用显著降低，小鼠一次口服的LD50：先导物4.5g/Kg，4-CPRE 7.6g/Kg；并保持了抑制癌发生和发展的活性及皮肤病治疗效果。