[发明专利]原伊鲁烷型倍半萜酯类及其用途

说明书

技术领域

本发明是有关于药学领域，且特别是有关于从蜜环菌(Armillaria mellea)的菌丝纯化原伊鲁烷型倍半萜酯类的方法及其治疗药。

背景技术

属于白磨科(Tricholomataceae)真菌的蜜环菌(Armillaria mellea(Vahl.ex Fr.))是为医药用菌类，其与中药的天麻共生(Gastrodia elata Blume)。蜜环菌的子实体已经运用在传统中药中，其可用来治疗高血压、头痛、失眠、头晕以及晕眩。

蜜环菌的菌丝可分离出具有保护脑活性的分子N⁶-(5-羟基-2-吡啶基甲氨)-9-β-D-呋喃核糖嘌呤(N⁶-(5-hydroxy-2-pyridylmethylamino)-9-β-D-ribofuranosylpurine)(Lee et al.，(1998)Chinese Journal of Medicinal Chemistry 8(2)：116；Junhuaet al.，(1990)Fitoterapia 61：207-214；以及Watanabe et al.，(1990)Planta Med 56：48-52)。先前的化学研究中，已鉴定出蜜环菌的菌丝的多数倍半萜的芳香酯具有原伊鲁烷型的结构(Watanabe et al.，supra；Yang et al.，(1984)Planta Med 50：288-290；Yang et al.，(1989)Planta Med 55：479-481；Yang et al.，(1989)Planta Med 55：564-565；Obuchi et al.，(1989)Planta Med 56：198-201；以及Yang et al.，(1991)Planta Med 57：478-480)。部分的倍半萜也已证实对革兰氏阳性细菌和菌类(Yeast)具有抗菌效果(Obuchi et al.，supra)。

由于可利用液态培养基，以人工大量培养蜜环菌的菌丝，所以上述的倍半萜可大量地生产。本发明解决从蜜环菌的菌丝中纯化具有疗效的倍半萜的方法。总共鉴定出17个活性化合物，其中的7个化合物为新的，且7个化合物皆可成为抗血管生成剂中的有潜力的新化合物。

发明内容

下列将广泛地讨论本发明的实施方式。本发明揭示了纯化蜜环菌的菌丝的原伊鲁烷型倍半萜醇芳香酸酯及其抗血管生成剂的用途。藉由重复地使用液相色谱分析(Liquid chromatography)法纯化蜜环菌的菌丝，共可得17个活性化合物，其中的7个化合物(mellendonal B、melleolide N、melleolide Q、melleolide P、melleolide R、melleolide S及melleolide T)是为新颖的化合物，其余的化合物皆为已知。17个化合物也陆续地确认出具有抗血管生成活性，且因此其可成为抗血管生成剂中有潜力的新化合物。

因此，本发明一方面揭示了纯化原伊鲁烷型倍半萜酯类的方法。方法包括以醇类溶剂萃取蜜环菌的菌丝，以得有机溶剂萃取液；以乙酸乙酯与水的混合溶液重新分配该有机溶剂萃取液，以得一乙酸乙酯层及和一水溶液层；以高效液相色谱分析(HPLC)分离该乙酸乙酯层，以得一原伊鲁烷型倍半萜酯类，HPLC是使用一正己烷与乙酸乙酯的混合溶液，其比例约20∶1-0∶1。

在一实施方式中，上述醇类溶剂为乙醇。

由上述纯化方法所得的原伊鲁烷型倍半萜酯类的化学式为下面化学式之一：

纯化出的原伊鲁烷型倍半萜酯类中，其中新的化合物为mellendonal B、melleolide N、melleolide Q、melleolide P、melleolide R、melleolide S以及melleolide T。

因此，本发明另一方面揭示了有关于医药用治疗增生性疾病如肿瘤的药物组合物。药物组合物包括有效治疗剂量的原伊鲁烷型倍半萜酯类以及医药上可接受的赋型剂。其中，原伊鲁烷型倍半萜酯类具有抗血管生成活性以及缩小肿瘤(tumor)的效用。在部分的实施方式中，组成物更包括一化学药物，其是选自由5-氟脲嘧啶(5-fluorouracil)、长春碱(vinblastin)、阿霉素(doxorubicin)以及顺铂(cisplatin)所组成的群组。