[发明专利]5-氨基取代基-异噁唑类化合物或其酸式盐的合成工艺

说明书

技术领域

本发明具体的涉及一种5-氨基取代基-异噁唑类化合物或其酸式盐的合成工艺。

背景技术

5-氨基取代基-异噁唑类化合物是一类重要的含氮五元杂环化合物，作为医药、农药等领域的一种重要有机合成中间体，其应用价值很大。例如5-氨基甲基-异噁唑和5-氨基丙基-异噁唑目前在骨质疏松症新药开发(Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 14(2004)2543-2546)和抗肿瘤类疾病的新药开发(WO2004/33440，US2004/147559，US2004/106794，WO2005/68460)中得到广泛应用。近年来，5-氨基取代基-异噁唑类化合物在新药研发领域的研究和应用日渐活跃，但是目前还没有比较好的制备5-氨基取代基-异噁唑类化合物的有效方法，特别是通用的合成方法。

Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 14(2004)2543-2546提供了制备5-氨甲基-异噁唑的方法：5-溴甲基异噁唑与叠氮化钠反应得到5-叠氮甲基异噁唑，后者用三苯基磷还原生成5-氨基取代基-异噁唑。该方法用到叠氮化钠，叠氮化钠具有爆炸性，反应操作比较危险；同时该方法不具有普遍性，无法制备其它的5-氨基取代基-异噁唑类化合物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的5-氨基取代基-异噁唑类化合物的制备方法中，不具备通用性，且操作危险，不适于工业化等缺陷，而提供了一种与现有技术完全不同的5-氨基取代基-异噁唑类化合物或其盐的合成工艺。本发明的合成工艺产率高，后处理简单，适于工业化，且具备通用性。

因此，本发明涉及一种如式5所示的5-氨基取代基-异噁唑类化合物或其酸式盐的合成工艺，其包含下列步骤：将化合物4进行肟的还原反应，即可；

其中，R为C₁～C₆直链烷基、C₁～C₆支链烷基、C₆～C₁₀芳香基或C₁-C₆杂环芳香基，其中杂原子为N，O或S，优选C₁～C₃直链烷基或C₁～C₆支链烷基。

其中，所述的酸式盐可为常规的化合物5与无机酸形成的盐，如化合物5与氯化氢形成的盐。在还原反应后，可通过本领域常规的成盐的方法，使化合物5成盐。

所述的肟的还原反应的方法和条件均可为本领域此类将肟还原为氨基的反应中常用的方法和条件，本发明人意外发现，在选取化合物4作为反应底物进行这一经典反应时，可以达到比现有的同类反应更高的产率。本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在铝汞齐的作用下，将化合物4进行肟的还原反应，即可。

其中，所述的溶剂较佳的为甲醇和水的混合溶剂和/或乙醇和水的混合溶剂。其中，甲醇或乙醇与水的体积比较佳的为4∶1～1∶1，更佳的为2∶1～1∶1。溶剂与化合物4的体积质量比较佳的为20～40ml/g。所述的铝汞齐可由本领域常规制备方法制得，较佳的为新制的铝汞齐，其中铝与氯化亚汞的摩尔比为100∶1～200∶1。铝汞齐的用量较佳的为化合物4的摩尔量的2～5倍，更佳的为3～4倍。所述的还原反应的时间可以通过检测反应完全为止。所述的还原反应的温度较佳的为20～40℃，更佳的为25～30℃。

上述还原反应结束后，可按本领域常规的后处理方法进行处理，如通过简单的过滤、洗涤、浓缩、成盐即可高产率的制得纯的化合物5的盐；对于化合物5的盐，可通过常规的碱洗中和的方法使化合物5游离，得到纯化合物5。

本发明中，所述的化合物4可由下列方法制得：将化合物3和羟胺盐进行成肟反应，即可；

其中，所述的R定义同前述。所述的羟胺盐为本领域常规的可参与成肟反应的羟胺盐，如盐酸羟胺。

其中，所述的成肟反应的方法和条件均可为本领域此类成肟反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在强碱弱酸盐的作用下，将化合物3和羟胺盐进行成肟反应，即可。